Identification, modulation et impact fonctionnel des isoformes d'Aβ dans la maladie d'Alzheimer

par Marina Celestine (Célestine)

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Marc Dhenain et de Anne-Sophie Herard.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-....) , en partenariat avec Laboratoire des Maladies Neurodégénératives : mécanismes, thérapies, imagerie (MIRCen) (laboratoire) , Multimodal Imaging of Neurodegenerative Diseases models (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 30-09-2018 .


  • Résumé

    La maladie d'Alzheimer (MA) est une démence liée à l'accumulation de dépôts de protéines β-amyloïde (Aβ). Les peptides Aß natifs sont constamment produits dans le cerveau où ils restent habituellement dans un état soluble. Cependant, ils peuvent adopter des conformations anormales toxiques et sujettes à l'agrégation. Ces structures agrégées peuvent incorporer plus de protéines apparentées induire leurs changements de conformation, leur croissance et leur propagation dans le cerveau. Ce processus a été démontré grâce à des inoculations intracérébrale d'homogénats de cerveau MA dans des modèles de souris. L'amyloïde n'est cependant pas une protéine unique, et plusieurs isoformes d'Aβ clivées toxiques s'accumulent dans le cerveau. Personne n'étudie in vivo leur impact direct sur les neurones ou sur la propagation de la pathologie amyloïde. Leur mesure dans le fluide interstitiel (ISF) qui entoure les neurones, couplée à une mesure d'activité neuronale permettrait d'évaluer leur toxicité au plus proche du neurone. Le but de cette thèse est de quantifier les isoformes d'Aβ de l'ISF de modèles murins de MA suite à l'inoculation de diverses formes d'Aβ puis de déterminer leur impact sur la propagation de la pathologie amyloïde et sur la désorganisation des réseaux neuronaux mesurée par imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf).

  • Titre traduit

    Identification, modulation and functional impact of Aβ isoforms in Alzheimer's disease


  • Résumé

    Alzheimer's disease (AD), a major dementia in our societies. Aggregates of amyloid-β protein (Aβ) appear in the brain more than 20 years before the clinical signs of AD. Native Aß peptides are constantly produced in the human brain where they usually remain in a soluble state. However, Aß peptides can adopt alternative misfolded aggregation-prone conformations that favor their association into oligomers as well as fibrillar structures that are toxic to the brain. These structures can incorporate more cognate proteins, growth and spread within the brain. This process was suggested by intracerebral inoculation of AD-brain homogenates into AD mouse models. Amyloid, however, is not a single protein, and in reality, several isoforms of cleaved Aβ accumulate in the brain. Nobody really evaluates in vivo their impact on neurons. Their measure in the interstitial fluid (ISF) that surrounds the neurons, coupled with a measure of neuronal activity, would make it possible to evaluate their toxicity as close as possible to the neuron. The aim of this thesis is to quantify Aβ isoforms in the ISF of mouse models of Alzheimer's disease after inoculation of various isoforms of Aβ to these mice then determine their impact on the spread of amyloid pathology and disorganization of neural networks as measured by functional magnetic resonance imaging (fMRI).