Rôle des monocytes/macrophages dans le processus inflammatoire de l’hypertension artérielle pulmonaire et de la bronchopneumopathie chronique obstructive : effet du facteur de croissance des nerfs et implication de la voie de signalisation JAK/STAT

Role of monocytes/macrophages in the inflammatory process of pulmonary arterial hypertension and chronic obstuctive pulmonary disease

• Auteur / Autrice : Yann Verres
• Direction : Vincent Lagente, Thomas Gicquel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie, biologie systémique médicale
• Date : Soutenance le 13/12/2021
• Etablissement(s) : Rennes 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition, métabolismes et cancer (Rennes)
• Jury : Président / Présidente : Véronique Michel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Boris Manoury, Tatiana Victoni
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pascale Reverdiau, Jean-Claude Lecron

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteur de croissance des nerfs

Poumon -- Maladies

Cytokines

Monocytes

Mots clés libres

Monocytes

Macrophages

Cytokines

Inflammation

Poumon

Monocytes

Macrophages

Cytokines

Inflammation

Lung

Résumé

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sont deux pathologies pulmonaires graves dans lesquelles les productions accrues de cytokines pro-inflammatoires et de chimiokines contribuent au développement de l’inflammation au niveau pulmonaire et à la progression de la maladie. Ne disposant à ce jour d’aucun traitement curatif, il est essentiel de chercher à mieux comprendre les mécanismes de ces pathologies dans l’espoir d’identifier de potentielles nouvelles cibles thérapeutiques. Dans ces travaux, nous avons pu confirmer l’implication de la voie de signalisation JAK/STAT dans la réponse inflammatoire et chimiotactique des macrophages humains exposés à de la fumée de cigarette et du LPS. De plus, l’utilisation d’inhibiteurs de cette voie a permis de modérer cette réponse inflammatoire sans excessivement affaiblir la capacité des macrophages à lutter contre les pathogènes, en faisant une cible thérapeutique prometteuse dans le traitement de la BPCO. Nous avons aussi pu évaluer les effets du facteur de croissance des nerfs (NGF) sur les monocytes humains non différenciés, ce qui nous a dans un premier temps amenés à soulever une problématique méthodologique concernant l’usage de l’albumine bovine comme protéine de transport pour le NGF, de par sa capacité à induire des réponses variées dans nos cellules. Nous avons ensuite pu mettre en évidence une potentielle capacité du NGF, s’il est associé à d’autres stimulus, à induire la production de cytokines pro-inflammatoires et de chimiokines par les monocytes humains non différenciés. Ces résultats soutiennent l’idée que le blocage de l’action du NGF puisse être bénéfique dans le traitement contre l’HTAP.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are two severe pulmonary pathologies in which increased pro-inflammatory cytokine and chemokine productions contribute to the development of pulmonary inflammation and to the progression of the disease. With no current curative treatment, it is essential to try to better understand the mechanisms of these pathologies in order to identify new potential therapeutic targets. In this work, we were able to confirm the implication of the JAK/STAT pathway in the inflammatory and chemotactic response of human macrophages treated with cigarette smoke and LPS. Moreover, the use of inhibitors of this pathway allowed to reduce this inflammatory response without impairing the capacity of macrophages to fight pathogens, making it a promising therapeutic target for COPD treatment. We also evaluated the effects of the nerve growth factor (NGF) on undifferentiated human monocytes. We were at first brought to discover a methodologic issue concerning the use of bovine serum albumin as a carrier protein for NGF, because of its capacity to induce various response in our cells. We were then able to describe a potential capacity of NGF, if its associated with other stimulus, to induce the production of pro-inflammatory cytokines and chemokines in undifferentiated human monocytes. These results might support the idea that the blockade of the NGF action could be benefic in the PAH treatment.