Conséquences physiologiques des adaptations de la chaîne respiratoire mitochondrial en réponse lors d'une réponse immunitaire innée

par Juliette Lesbats

Projet de thèse en Microbiologie -immunologie

Sous la direction de Johan Garaude.

Thèses en préparation à Bordeaux , dans le cadre de Sciences de la Vie et de la Santé , en partenariat avec Maladies Rares : Génétique et Métabolisme (laboratoire) depuis le 01-10-2018 .


  • Résumé

    Les reprogrammations métaboliques émergent comme une caractéristique majeure des cellules de l'immunité au centre desquelles se situent les mitochondries, des organelles bioénergétiques qui servent également de plateforme à la signalisation immunitaire. Cependant, la contribution de la chaîne respiratoire mitochondriale au fonctionnement des cellules de l'immunité innée ainsi que les conséquences immunologiques des maladies mitochondriales ne sont pas connues à ce jour. Nos récents travaux (garaude et al., Nature Immunology, 2016) ont révélé un lien fort entre l'engagement des certains récepteurs de l'immunité inée et l'organisation structurelle et fonctionelle de la chaîne respiratoire mitochondriale des macrophages. L'étudiant sélectionné devra mettre en place un programme de recherche visant à révéler de nouveaux récepteurs et molécules de signalisation impliqués dans le contrôle du métabolisme mitochondriale lors d'infection par des microorganismes. Pour cela, l'étudiant s'appuiera sur des données de métabolomique et protéomique, des souris transgéniques et une approche CRISPR/Cas9. Il/elle déterminera notamment quels paramètres mitochondriaux (comsommation d'oxygène, organisation de la chaîne de transport d'électron, etc) sont régulés par des signaux provenannt des récepteurs de l'immunité inné. D'autre part, elle/il devra établir quelles fonctions mitochondriales sont impliquées dans la régulation de l'activité anti-microbienne des macrophages. Enfin, elle/il déterminera la contribution de la protéine de détection de l'ADN cytosolique cGAS (cGAMP synthase) et de l'hexonuclease TREX1 dans la régulation des mécanismes immunitaires liés à la mitochondrie. Ces deux protéines ont été identifiées par une nouvelle approche de protéomique et des résultats préliminaires sont déjà disponibles assurant le bon déroulement du programme de thèse. Ce projet contribuera à éclairer les spécificités de « l'immunométabolisme » pouvant être exploitées cliniquement en immunothérapie et pour la composition de vaccins.

  • Titre traduit

    Physiological consequences of mitochondrial respiratory chain adaptations to innate immune stimuli


  • Résumé

    Metabolic reprogramming has recently emerged as a major feature of innate immune cells. At the core of this metabolic reprogramming is the mitochondrion, a bioenergetic organelle that also serves as an immune signaling platform. Consequently, metabolic alterations found in patients with mitochondrial disorders are likely to provoke immune cell dysfunctions, which may in turn sensitize patients to microbial infections. Unfortunately, immune dysfunction is not yet recognized as a diagnostic marker for mitochondrial disorders because of a lack of clinical studies. In addition, while much effort has been made to dissect metabolic fluctuations during myeloid cell activation through pattern recognition receptors, the precise role of the mitochondrial respiratory chain is still poorly defined. However, our recent work (garaude et al., Nature Immunology 2016) unraveled a link between respiratory chain structural organization and the regulation of macrophage activity. The selected student will develop a project aiming at unraveling new immune related-regulators of mitochondrial respiratory chain during bacterial infection and tissue damage. Using state of the art proteomics and metabolomics data as well as transgenic mice and CRISPR/Cas9 approaches, he/she will identify potential candidates that can contribute to mitochondrial biology, which in turn influence the antimicrobial capacity. She/he will assess various parameters of mitochondrial function (respiratory chain assembly, respiratory complex activity, oxygen consumption, reactive oxygen species production). Furthermore, he/she will investigate the specific contribution of the cytosolic DNA sensor cGAS (cGAMP synthase) and hexonuclease TREX1 to mitochondria-mediated anti-microbial capacity of macrophages and monocytes. These two proteins have been identified in the lab as potential regulator of mitochondria functions and strong preliminary results are already available thereby constituting a strong basis for a successful PhD program. This work will provide useful insights on immunometabolism specificities that could be exploited to treat inflammatory-related diseases including sepsis and to fine-tune vaccines and immunotherapies.