Rôle des lymphocytes T CD4+ folliculaires dans la physiopathologie de la leucémie lymphoïde chronique

par Corentin Le Saos--Patrinos

Projet de thèse en Microbiologie -immunologie

Sous la direction de Dorothée Duluc.

Thèses en préparation à Bordeaux , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux) , en partenariat avec Dechanet-Merville (laboratoire) et de Etude des interactions cellulaires dans la réponse lymphocytaire T (equipe de recherche) depuis le 01-10-2018 .


  • Résumé

    La leucémie lymphoïde chronique (LLC), une des leucémies les plus fréquentes chez l'adulte, est une hémopathie B chronique caractérisée par l'accumulation de petits lymphocytes B (LB) matures dans la moelle osseuse, les organes lymphoïdes secondaires et le sang périphérique. Cette accumulation est due à une prolifération anormale et à une résistance accrue à l'apoptose des cellules B. La LLC qui touche préférentiellement la population âgée avec un âge moyen au diagnostic de 72 ans est d'évolution lente et de pronostic variable. En effet, certains patients présentent peu voire pas de signes cliniques, ne nécessitant pas de prise en charge thérapeutique mais uniquement un suivi biologique. Au contraire, certains patients présentent une forme agressive de la maladie associée à des complications potentiellement mortelles et nécessitent une prise en charge thérapeutique. Parmi les complications, les infections sont la cause la plus fréquente de mortalité chez les patients atteints de LLC (30-50% des décès). La susceptibilité aux infections des patients atteints de LLC s'explique à la fois par une immunosuppression humorale propre à la physiopathologie de la maladie (hypogammaglobulinémie et réponses des lymphocytes T (LT) CD4+ altérées), et par une immunosuppression induite par les traitements. Un des objectifs de ce travail sera de mieux comprendre les mécanismes d'immunosuppression propres à la maladie en se focalisant sur les interactions entre cellules B et cellules T. La physiopathologie de la LLC reste mal connue mais de nombreuses études ont démontré le rôle essentiel des interactions entre cellules B tumorales et les cellules environnantes telles que certaines cellules du système immunitaire. Ainsi, les cellules B tumorales vont entrer spontanément en apoptose in vitro en absence de tous signaux. Les LT ont été montré comme des facteurs essentiels à la prolifération et à la résistance à l'apoptose des cellules B tumorales. Parmi les LT, différentes populations de cellules CD4+ sont décrites dont les Tfh qui sont les principaux à promouvoir les réponses B (production d'immunoglobulines et réponses mémoires). Dans le contexte pathologique de la LLC, un dialogue bidirectionnel existe entre LT CD4+ et cellules B tumorales. En effet, il a été notamment démontré que des facteurs solubles produits par les cellules tumorales peuvent affecter les cellules T, notamment en inhibant leur expression de CD40L. Cependant, les interactions entre cellules B tumorales et Tfh restent partiellement incomprises. Nous proposons donc d'évaluer ces interactions. Nos résultats montrent une augmentation du taux de Tfh chez des patients LLC non traités. Cette augmentation est corrélée avec la gravité de la maladie mesurée par les scores cliniques de Binet. Enfin, il apparait important d'étudier les fonctions des cellules Tfh chez les patients après traitement par immunothérapies (ex : rituximab) ou chimiothérapies (ex : ibrutinib) afin d'évaluer l'impact de ces traitements sur leur fonction d'aide aux lymphocytes B et donc d'induction de production d'immunglobulines par les LB ; l'hypogammaglobulinémie étant en partie responsable de complications majeures des patients LLC telles que les infections à répétitions.

  • Titre traduit

    Follicular helper T cells involvment in the physiopathogenesis of chronic lymphocytic leukemia


  • Résumé

    Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is characterized by a clonal proliferation of mature B cells. CLL is one of the most common types of adult leukemia. Clinically, CLL is associated with a variable prognostic, ranging from patients who harbor highly stable disease with a nearly normal life expectancy to patients with rapidly progressive disease associated with potentially fatal complications. Among these complications, infections are the most common cause of mortality. The susceptibility to patient infections is due to both humoral immunosuppression specific to the pathophysiology of the disease (hypogammaglobulinemia and altered CD4 + T cell responses), and by therapy-induced immunosuppression. The aim of our study is to better understand the pathophysiogenesis and the immunosuppression mechanisms specific to the disease by focusing on the interactions between B cells and T cells. The development of CLL, although not fully understood, depends on essential cross-talks with immune cells in the tumor environment. Evidence has accumulated suggesting that the interactions of CLL cells with accessory cells, such as immune cells, are contributing to the stimulation of tumor B cell proliferation and promoting their resistance to apoptosis. Accordingly, tumor B cells undergo spontaneous apoptosis in vitro in absence of these accessory signals. T lymphocytes, in particular CD4+ T helper cells (Th) have been shown as one critical accessory cells. Different Th subsets have been characterized based on their distinct cytokine secretion profile, phenotype, effector or regulatory (immunosuppressive) function. Among these populations, Tfh represents a major Th subset supporting the differentiation and survival of germinal center B cells. In the pathological context of CLL, a bidirectional dialogue exists between CD4+ T cells + and tumor B cells. For instance, it has been demonstrated that soluble factors produced by tumor cells can affect T cells, in particular by inhibiting their expression of CD40L. However, the interactions between tumor B cells and Tfh are not fully elucidated. We therefore propose to study these interactions. Our previous results have demonstrated that the number of circulating T follicular helper cells (Tfh) increases in CLL patients compared to healthy donors. This increase is correlated with the severity of the disease as measured by the Binet clinical score. Finally, it appears important to study the functions of Tfh cells in patients after treatment with immunotherapies (eg rituximab) or chemotherapy (eg ibrutinib) to evaluate the impact of these treatments on their B helper cell functions such as promoting the production of immunoglobulins. This is particularly relevent as hypogammaglobulinemia is being partly responsible for major complications of CLL patients such as infection susceptibility.