Identification des facteurs génétiques impliqués dans les dommages sévères du foie associés au déficit en Alpha 1-Antitrypsine.

par Esra Karatas

Projet de thèse en Biologie Cellulaire et Physiopathologie

Sous la direction de Marion Bouchecareilh.

Thèses en préparation à Bordeaux , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux) , en partenariat avec Merlio (laboratoire) depuis le 01-10-2018 .


  • Résumé

    Le déficit en Alpha 1-antitrypsine (1AT) est une maladie génétique rare qui se manifeste pour un emphysème et des dommages hépatiques. La principale cause de cette pathologie est le défaut de sécrétion des mutants d'1AT, qui sont retenus dans le Réticulum Endoplasmique (RE) des hépatocytes. Parmi tous les mutants d'1AT, la forme la plus sévère et la plus commune de la pathologie est causée par la mutation appelée Z. Cette mutation ponctuelle conduit non seulement à l'incapacité des formes monomériques de Z-1AT solubles à quitter le RE mais induit également la formation d'agrégats dans ce même compartiment. L'accumulation intracellulaire des agrégats du mutant Z entraine la mort des hépatocytes induisant ainsi des dommages sévères au foie (cirrhose juvénile..) généralement au cours de l'enfance. Malheureusement, la transplantation du foie reste la seule option thérapeutique. Il existe une variabilité considérable dans l'âge de survenue ainsi que dans la gravité des anomalies du foie chez les patients atteints de déficit en 1AT. Ainsi, seulement 12% des enfants homozygotes ZZ développent une cirrhose hépatique pouvant évoluer en cancer du foie, suggérant que des facteurs génétiques et environnementaux modifient les risques et la sévérité des dommages au foie et ce dès les premières semaines de vie. Il est maintenant clairement reconnu et démontré que des facteurs génétiques sont impliqués dans les dommages au foie associés au déficit en 1AT, toutefois ces facteurs génétiques restent à être complètement élucidés. Ainsi l'objectif principal de ce projet est d'identifier et caractériser les facteurs génétiques impliqués dans les dommages sévères du foie associés au mutant Z et évaluer la relevance de ces informations au niveau clinique.

  • Titre traduit

    Genetic mediators of Alpha 1- Antitrypsin Deficiency-mediated severe liver damage


  • Résumé

    Alpha-1-antitrypsin deficiency (1ATD) is a genetic disorder with a prevalence of 1 in 2500 that manifests as pulmonary emphysema and liver cirrhosis. The cause of 1ATD is the secretion defect of the mutant 1AT proteins, which are retained in the Endoplasmic Reticulum (ER). Among all the 1AT mutations the most common and severe disease causing alleles is Z-1AT. In homozygous patients, the protein is not only inefficiently export from the ER, but also accumulates as Z-1AT protein aggregates in the ER which is the main cause of liver disease (cirrhosis) in childhood. 1ATD has been recognized as not only the most common genetic cause of liver disease in children but also a much more frequent cause of liver disease in adults than previously appreciated. Unfortunately, a limited number of therapeutic strategies are currently available, and liver transplantation is the only treatment of severe liver disease. The high variation in the severity of the liver disease in ZZ individuals suggests that genetic modifiers or environmental factors might contribute modify the risk and severity of early childhood liver disease. It is therefore critical to identify genes involved in Z-α1AT-mediated severe liver toxicity, validate their functional impact and qualify them as biomarkers of disease outcome to impact on the clinical handling of the patients.