Rôle des lymphocytes T CD4 folliculaires dans le développement de lymphocytes B pathogéniques dans la sclérose en plaques

par Adrien Duran

Projet de thèse en Microbiologie -immunologie

Sous la direction de Nathalie Schmitt.

Thèses en préparation à Bordeaux , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux) , en partenariat avec Dechanet-Merville (laboratoire) et de Etude des interactions cellulaires dans la réponse lymphocytaire T (equipe de recherche) depuis le 01-10-2018 .


  • Résumé

    La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire chronique neuro-dégénérative du système nerveux central (SNC). Bien que plusieurs options thérapeutiques soient disponibles, il n'existe pas de traitement efficace pour traiter ou empêcher l'apparition des formes les plus invalidantes de la SEP. Une meilleure connaissance des mécanismes pathogéniques de la maladie est donc requise afin de développer des stratégies thérapeutiques plus efficaces. Les lésions du SNC dans la SEP sont dues à un dérèglement du système immunitaire avec en particulier un rôle clé des lymphocytes T CD4. Cependant le rôle pathogénique des différentes populations de lymphocytes T CD4 dans la pathogenèse de la SEP reste à établir. Le succès récent des thérapies de déplétion des lymphocytes B ainsi que les études chez les patients et dans les modèles murins suggèrent également un rôle central des lymphocytes B dans la pathogenèse de la SEP. Dans ce contexte, nous nous intéressons particulièrement au rôle des lymphocytes T CD4 folliculaires (Tfh) dans la pathogenèse de la SEP. Ces cellules Tfh sont spécialisées dans l'aide aux cellules B et une altération de cette fonction pourrait donc jouer un rôle prépondérant dans le développement de la maladie. Cette hypothèse est en outre soutenue par les données du laboratoire qui suggèrent une altération de l'activité des Tfh chez les patients SEP. L'objectif général de ce travail est donc de déterminer l'impact des cellules Tfh de patients SEP sur les propriétés fonctionnelles des lymphocytes B, notamment leur fonction de cellules présentatrices d'antigène et d'activation des lymphocytes T CD4. Dans un premier temps, nous déterminerons la capacité des cellules Tfh de patients SEP à induire une réponse B pathogénique. Nous nous intéresserons ensuite aux mécanismes d'induction de cette pathogénicité en identifiant les molécules et / ou voies de signalisation impliquées dans le développement des cellules B pathogéniques lors de l'interaction Tfh - cellules B. Enfin, nous explorerons les facteurs favorisant le développement de cellules Tfh capables d'induire une réponse B pathogénique dans la SEP. Ce projet devrait permettre de déterminer le rôle des cellules Tfh dans le développement des lymphocytes B pathogéniques dans la SEP. La mise en évidence des voies de signalisation impliquées dans l'induction de la pathogénicité des lymphocytes B par les Tfh dans la SEP ainsi que des mécanismes de développement de ces cellules Tfh pathogéniques pourrait en outre permettre d'identifier de nouveaux marqueurs pronostiques et / ou de nouvelles cibles thérapeutiques pour les patients atteints de SEP. Méthodologie : Les cellules Tfh seront isolées de prélèvements sanguins de patients SEP et leur propriétés phénotypiques ainsi que leurs capacités à modifier les propriétés des lymphocytes B de donneurs sains sera déterminée à l'aide d'expériences in vitro. Les cellules Tfh de donneurs sains seront utilisées comme contrôle. Nous utiliserons ensuite des inhibiteurs spécifiques des molécules et / ou voies de signalisations impliquées dans l'interaction Tfh - cellules B afin de déterminer leurs rôles dans l'induction de cellules B pathogéniques. Finalement, nous analyserons l'impact des facteurs solubles et membranaires dérégulés dans la SEP sur le développement de cellules Tfh à potentiel pathogénique. Ce projet repose notamment sur des techniques de culture cellulaire, de tri cellulaire, d'analyse par cytométrie en flux et de dosage de cytokines / facteurs solubles par techniques ELISA ou équivalentes. Prérequis : Le candidat doit avoir de bonnes connaissances en immunologie fondamentale, avec de préférence des compétences techniques en immunologie. Le candidat devra également être motivé pour travailler sur l'étude des pathologies humaines.

  • Titre traduit

    T follicular helper cells in the development of pathogenic B cells in multiple sclerosis


  • Résumé

    Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory and neurodegenerative disorder of the central nervous system (CNS). Several therapeutic options are available but no treatment is available for the most invalidating forms of the disease. A deeper understanding of the pathological mechanisms of this disease is therefore essential to generate more effective treatments. CNS damage is caused by the immune system in MS, and in particular, CD4 T cells play key roles. However, which sub-types of CD4 T cells play detrimental roles during the course of the disease remains to be established. The recent success of B cell depletion therapies in MS patients as well as human and mouse studies suggest that B cells play a central role in the pathogenesis of MS. T follicular helper cells (Tfh) which are the CD4 T cell subset specialized in providing help to B cells could therefore be a key cell subset in the development of MS. This hypothesis is supported by observations from our laboratory suggesting a dysregulation of the properties of Tfh cells in MS patients. The goal of this PhD project is to determine the impact of Tfh cells from MS patients on B cell functions. We will first analyze the capacity of Tfh cells from MS patients to promote the development of pathogenic B cells. We will then determine the key molecules and signaling pathways involved in the induction of such pathogenic B cells following interactions with Tfh cells from MS patients. Finally, we will determine the factors contributing to the induction of Tfh cell functional impairment consequently potentiating their ability to induce a pathogenic B cell response in MS. This project aims at elucidating the implication of Tfh cells in the development of pathogenic B cells in MS. The identification of the molecular pathways involved in the generation of such pathogenic B cells during their interaction with Tfh cells as well as the identification of the developmental mechanisms of these pathogenic Tfh may ultimately lead to the identification of new prognostic markers and / or new therapeutic targets for MS patients. Methods: Tfh cells will be isolated from the blood of MS patients and their phenotypic properties as well as their capacities to alter the functional properties of healthy B cells will be determined ex vivo and in vitro. Tfh cells from healthy individuals will be used as controls. Specific inhibitors of molecules and signaling pathways involved in Tfh - B cell interaction will then allow us to identify their contribution to the induction of pathogenic B cells in MS. Finally, we will determine the impact of soluble and cell surface factors known to be dysregulated in MS on the development of pathogenic Tfh cells. We expect from the PhD candidate has a good understanding in fundamental immunology, preferably with skills in immunological techniques, and is motivated to work on human studies.