Nouveaux mécanismes oncogéniques et approches thérapeutiques dans l'adénocarcinome pulmonaire

par Oriane Galmar

Projet de thèse en Biologie Cellulaire et Physiopathologie

Sous la direction de David Santamaria.

Thèses en préparation à Bordeaux , dans le cadre de Sciences de la Vie et de la Santé , en partenariat avec Soubeyran (laboratoire) et de Validation and Identification of New Targets in cancer and AGEing (VINTAGE) (equipe de recherche) depuis le 01-09-2017 .


  • Résumé

    La régulation de la voie Ras-Erk est un paradigme de plasticité et de complexité. Cette voie de signalisation est dérégulée dans 30% des cancers humains et est particulièrement importante dans l'adénocarcinome pulmonaire car elle se trouve en aval de pratiquement tous les oncogènes de ces tumeurs. Récemment, le concept de la voie Ras>Raf>Mek>Erk, linéaire, a évolué vers un concept de réseau de signalisation dans lequel un nombre limité de composants peut générer un nombre exponentiel de résultats par combinaison d'interactions. Cette régulation spatio-temporelle est critique pour la transduction du signal et le contrôle de la prolifération. Par exemple, la prolifération des cellules cancéreuses est inhibée uniquement lorsque l'activité de ERK est <10% de sa valeur normale, suggérant qu'il existe un seuil d'activité codé par le réseau que des inhibiteurs thérapeutiques doivent atteindre pour bloquer efficacement la croissance tumorale. De plus, la rétroaction négative de la voie Ras-Erk est un facteur déterminant de son adaptation rapide, et à long terme de la résistance acquise aux thérapies ciblées contre le cancer. Il est donc impératif de mieux comprendre la dynamique spatiotemporelle de Ras-Erk, mais déduire les mécanismes de contrôle liés à sa complexité est un énorme défi en biologie cellulaire car les effecteurs et mécanismes critiques restent inconnus. Nous combinerons des approches biologiques avec une modélisation mathématique pour identifier des nouvelles altérations oncogéniques affectant la voie de signalisation Ras-Erk. De plus, notre objectif est d'élucider des mécanismes de contrôle non identifiés, avec une attention particulière pour les phosphatases impliquées dans la rétroaction négative de cette voie. La combinaison de ces approches fournira la définition moléculaire nécessaire de la robustesse et de la plasticité caractéristique de la signalisation Ras-Erk ce qui pourrait avoir de profondes répercussions sur la conception des interventions thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Novel oncogenic mechanisms and thérapeutic approaches in lung adenocarcinoma


  • Résumé

    The Ras-Erk pathway is a paradigmatic signalling cascade with complex dynamic regulation and plasticity. It is deregulated in 30% of all human cancers and it is particularly relevant in lung adenocarcinoma as it lies downstream of virtually all known oncogenes in this tumour type. Recently, the initial concept of Ras>Raf>Mek>Erk pathway as intrinsically linear has progressively evolved to the concept of a recurrent signalling network, in which a limited number of components can generate an exponentially larger collection of outcomes by means of internal cycles and combinatorial interactions. This spatiotemporal regulation of the pathway is critical for signal transduction and proliferation control. For instance, cancer cell proliferation is inhibited only when ERK activity falls to <10% of its normal value, sug¬gesting that there are network-encoded thresholds that therapeutic inhibitors must meet in order to effectively block tumour growth. Furthermore, negative feedback has emerged as a key determinant of the rapid pathway adaptation and long-term acquired resistance to targeted therapies in cancer. It is therefore mandatory to better understand the Ras-Erk spatiotemporal dynamics, but inferring the control mechanisms underlying the observed complexity is an enormous challenge in cell biology since, most likely, critical pathway effectors and regulatory mechanisms are still unknown. We will combine mathematical modelling and biological approaches to elucidate novel oncogenic alterations affecting this pathway. Furthermore, we aim to identify novel regulatory mechanisms, paying particular attention to phosphatases involved in negative feedback. This combined approach will provide a much-needed molecular definition of the robustness and plasticity characteristic of Ras-Erk signalling and could have profound implications for the design of therapeutic interventions.