Caractérisation du rôle des cyclophilines cellulaires dans le cycle viral du Virus Respiratoire Syncytial (VRS) et développement d'approches antivirales les ciblant

par François Berry

Projet de thèse en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Jean-Michel Pawlotsky.

Thèses en préparation à Paris Est , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2015-....) , en partenariat avec Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil) (laboratoire) et de Eq 18 - Virologie moléculaire et immunologie - Physiopathologie et thérapeutique des hépatites virales chroniques (equipe de recherche) depuis le 01-10-2018 .


  • Résumé

    Le virus respiratoire syncytial humain (hVRS) est un agent majeur, ubiquitaire, des infections virales respiratoires. Le hVRS est responsable de la bronchiolite du nourrisson. Il est également à l'origine d'infections respiratoires sévères chez les personnes âgées, les sujets immunodéprimés et les patients souffrant de broncho-pneumopathies chroniques, à l'origine d'une morbi-mortalité importante (>100 000 morts par an dans le monde). À l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement antiviral efficace, et aucun vaccin prophylactique. Des travaux récents, réalisés au sein de notre laboratoire, ont permis de générer de novo, à l'aide d'une approche de “fragment-based drug discovery“, une nouvelle famille de petites molécules non-peptidiques inhibant fortement l'activité des cyclophilines. Les cyclophilines sont des protéines cellulaires porteuses d'une activité peptidyl-prolyl cis-trans isomérase (PPIase) jouant divers rôles dans le métabolisme cellulaire. Les cyclophilines sont détournées de leurs fonctions cellulaires pour jouer un rôle important dans le cycle viral par de nombreuses familles de virus à ARN. Notre équipe a montré que ces nouvelles molécules inhibaient fortement la réplication du VHC, du VIH-1 et de différentes souches de coronavirus (Ahmed-Belkacem A, et al., Nature Communications 2016). Des résultats plus récents nous ont permis de montrer que ces molécules inhibaient également des virus de l'ordre des mononegavirilae, telles que le hVRS. Les expériences de « temps d'addition » in vitro suggèrent que ces molécules bloquent le cycle viral après l'entrée virale, possiblement au moment de la phase réplicative du cycle viral du hVRS. Nos inhibiteurs de cyclophilines constituent donc un outil unique d'étude du rôle des cyclophilines dans le cycle viral du hRSV, ainsi que des candidats sérieux pour le développement d'antiviraux efficaces contre cette infection importante en santé humaine.

  • Titre traduit

    Caracaterisation of cellular cyclophilins' role in viral cycle of Respiratory Syncytial Virus (RSV) and development of antiviral approach targeting them.


  • Résumé

    Respiratory Syncytial Virus (RSV) is a major agent, ubiquitous, of viral respiratory infections. RSV is responsible of infant bronchiolitis. Moreover, it is the origin of severe respiratory infections in elders, immunosuppressed and patients suffering of chronic bronchopneumopathies, leading to an important morbi-mortality (>100 000 deaths per year worldwide). Today, no antiviral treatment is effective, nor prophylactic vaccin. Recent works, realised within our laboratory, permitted to generate de novo, thanks to a fragment-based drug discovery approach, a new family of small molecule inhibiting cyclophilins activity. Cyclophilins are cellular proteins carrying a peptidyl prolyl cis trans isomerase function (PPIase), necessary to various roles in cellular metabolism. Cyclophilins are highjacked from their cellular function by many families of viral RNA to play an important role in viral cycle. Our team demonstrated that this new molecules strongly inhibit replication of HCV, HIV-1 and various strain of coronavirus (Ahmed-Belkacem A, et al., Nature Communications 2016). More recent results permitted us to demonstrate that this molecules inhibit aswell viruses from mononegavirilae, such as hRSV. "Time of addition" experiments in vitro suggest that this molecules block viral cycle after viral entry, possibly at replicative phase of viral cycle of hRSV. Our cyclophilins inhibitors are a unique work tool of cyclophilins role in viral cycle of hRSV, and serious candidates to antiviral development effective against this important infection in human health.