Caractérisation des interactions physiques et fonctionnelles du facteur de transcription GLI2 et du complexe protéique DNA-PK dans les mélanomes cutanés

par Floriane Pereira

Projet de thèse en Hématologie-oncologie

Sous la direction de Alain Mauviel.

Thèses en préparation à Paris Sciences et Lettres , dans le cadre de École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris) , en partenariat avec Signalisation normale et pathologique de l'embryon aux thérapies innovantes des cancers (Paris) (laboratoire) et de Institut Curie (Paris) (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2018 .


  • Résumé

    Le mélanome est une tumeur extrêmement agressive responsable de 80% des morts conséquentes à un cancer cutané. Malgré les résultats prometteurs des thérapies ciblées, l'effort de recherche de nouvelles cibles et stratégies thérapeutiques efficaces ne doit pas faiblir. Le facteur de transcription GLI2 joue un rôle majeur dans le développement tumoral. Son expression et son activité sont contrôlées par différentes voies de signalisation à fort potentiel pro-tumoral. En particulier, nous avons montré́ qu'une forte expression de GLI2 dépendant de l'activation autocrine du TGF-β est associée à un comportement plus agressif du mélanome, et que GLI2 participe à l'acquisition de propriétés métastatiques. Récemment, nous avons identifié́ une interaction physique de GLI2 avec les sous-unités du complexe DNA-PK : Ku70 et Ku80 et la sous-unité catalytique DNA-PKcs. Ce complexe, impliqué dans la réparation des cassures double brin de l'ADN, peut aussi intervenir dans des processus cellulaires tels que la migration, l'hypoxie ou la régulation transcriptionnelle. De forts niveaux d'expression de DNA-PK dans les tumeurs humaines sont corrélés à un stade avancé de la maladie, la formation de métastases et un mauvais pronostique. Individuellement, GLI2 et le complexe DNA-PK contrôlent des processus biologiques pouvant favoriser le développement tumoral et métastatique. Des résultats préliminaires suggèrent que les rôles de GLI2 et DNA-PK dans ces processus pourrait impliquer un mécanisme commun mettant en jeu leur interaction. Nous allons donc étudier les interactions physiques et fonctionnelles entre GLI2 et DNA-PK dans les cellules de mélanome et in vivo chez des souris porteuses de xénogreffes. Ainsi, mieux comprendre leurs interactions permettra d'appréhender leurs rôles dans le développement tumoral et métastatique et de proposer des stratégies alternatives pour le traitement du mélanome.

  • Titre traduit

    Characterization of physical and functional interaction of the transcription factor GLI2 and the DNA-PK complex in cutaneous melanoma


  • Résumé

    Melanoma is an extremely aggressive skin tumor and is responsible for 80% of deaths due to skin cancer. The transcription factor GLI2 plays a major role in tumor development. Its expression and activity are controlled by various pro-tumoral signaling pathways. Importantly, we have showed that highly expressed GLI2 depending on autocrine activation of TGF-β signaling is associated with a higher aggressiveness of melanoma, and that GLI2 participates to the acquirement of metastatic properties. Recently, we have identified a physical interaction between GLI2 and the DNA-PK subunits : Ku70, Ku80 and the catalytic subunit DNA-PKcs. The DNA-PK complex, involved in double-strand breaks repair on DNA, also acts in cellular functions such as migration, hypoxia or transcriptional regulation. High expression levels of DNA-PK in human tumors are correlated with metastasis and bad prognostic. Individually, GLI2 and the DNA-PK complex in melanoma cells control biological functions involved in tumor and metastatic development. Preliminary results suggest that GLI2 and DNA-PK roles in these functions could involve a common mechanism through their interaction. Therefore, we will study the physical and functional interactions of GLI2 and DNA-PK both in melanoma cell lines and in vivo. A better understanding of these interactions in tumor and metastatic development may help in the identification of new strategies in melanoma therapy.