Développement de vecteurs vaccinants innovants contre la grippe chez les animaux et l'homme

par Chahrazed Benbetka

Projet de thèse en Virologie - Microbiologie - Immunologie

Sous la direction de Yahia Chebloune.

Thèses en préparation à Grenoble Alpes , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Pathogénèse et Vaccination lentivirales (laboratoire) depuis le 01-10-2018 .


  • Résumé

    Cette année, la grippe saisonnière a été associée à une mortalité sans précédent entrainant la mort d'un nombre important de jeunes adultes sains, infectés par la souche régulière du virus H1N1. Ceci indique que la virulence de cette souche virale est en train d'augmenter progressivement pour devenir létale chez l'homme. Ceci pourrait résulter de l'utilisation récurrente de vaccins annuels inefficaces qui ne protègent pas suffisamment les individus vaccinés contre l'infection ou la réplication du virus superinfectant de sorte que les réponses immunes existantes et induites poussent le virus à muter et conduisent progressivement à la génération de souches plus pathogènes. Par conséquent, il y a un besoin urgent de vaccins innovants plus efficaces qui aident à contrôler et éradiquer l'infection chez les animaux et les humains. On pense qu'un vaccin à base de cellules T dirigées contre des épitopes conservés du virus sera plus efficace pour induire une protection large et durable contre une grande variété de souches du virus influenza. Récemment, nous avons développé un vaccin innovant lentivector HIV DNA que nous avons utilisé pour immuniser les modèles de souris et de primates non-humains. Nous avons démontré que ce vaccin induit des réponses immunitaires durables chez tous les sujets vaccinés; mais plus important encore, tous les macaques vaccinés sont devenus capables de contrôler le virus d'épreuve pathogénique à un niveau de virémie indétectable ou à peine détectable. Sur la base de ce succès de notre prototype de vaccin innovant, nous proposons ici d'utiliser la même stratégie pour développer des prototypes de vaccins contre la grippe que nous pouvons utiliser chez l'animal et l'humain. La méthodologie générale consiste à retirer les gènes des cassettes du prototype du VIH et à les remplacer par ceux des souches sélectionnées du virus Influenza. Nous utiliserons les outils de biologie moléculaire régulièrement utilisés dans notre laboratoire pour amplifier, purifier et cloner les gènes dans le génome de notre vaccin prototypique. Nous allons transfecter des cellules humaines, aviaires et porcines avec les prototypes que nous allons générer et examiner l'expression des antigènes. Nous utiliserons des souris BABL/c pour examiner l'immunogénicité des prototypes et ensuite la protection contre l'infection avec des souches de la grippe compétentes pour la réplication. Le développement ultérieur des prototypes vaccinaux sera transféré à notre start-up qui est en phase d'incubation, soutenue par le «LinkSium SATT» local et qui demande l'appui d'ILab auprès du ministère qui inclut ce sujet. Le doctorant après avoir obtenu son diplôme aura la possibilité de rejoindre l'entreprise.

  • Titre traduit

    Development of innovative vaccine vectors against flu-inducing virus in animals and human


  • Résumé

    This year we experienced an unprecedented deadly regular seasonal flu with the death of numbers of healthy young adult human infected with the regular H1N1 strain of virus. This indicates that the H1N1 strain of virus is experiencing a progressive increase of its virulence in human. This might result from the recurrent use of inefficient annual vaccines which do not protect enough the vaccinated individuals from being infected or replicating the superinfectant virus, thereby the existing and induced immune responses push the virus to mutate and progressively lead to the generation of more pathogenic strains. Therefore there is an urgent need of innovative and more efficient vaccines that help to control and eradicate the infection in both animals and human. It is thought that a T cell-based vaccine directed against conserved epitopes of the virus will be more efficient at inducing broad and durable protection against a large variety of virus strains. Recently we developed an innovative lentivector HIV DNA vaccine which we used to immunize the mouse and non-human primate models. We demonstrated that this vaccine induces durable immune responses in all vaccinees; but more importantly all vaccinated macaques were able to control the pathogenic challenge virus to an undetectable or barely detectable level of viremia. Based on this success of our innovative vaccine prototype, we propose here to use the same strategy to develop flu vaccine prototypes that we can use in animals and human. The general methodology is to remove cassette genes from the HIV prototype and to replace them with those of the selected strains of Influenza virus. We will use the molecular biology tools running regularly in our lab to amplify, purify and clone the genes into the backbone of our prototypic vaccine. We will transfect human, avian and swine cells with the prototypes that we will generate and examine the antigen expression. We will use BABL/c mice to examine the immunogenicity of the prototypes and then the protection against protective infection with replication competent influenza strains. Further development of the vaccine prototypes will be transferred to our start-up company which is at the incubation stage, supported by the local “LinkSium SATT” and applying for ILab support from the Ministry that includes this topic. The PhD student after completing his diploma will have the possibility to join the company.