Imagerie de la libération locale de médicament par hyperthermie grâce à des nanoparticules thermosensibles

par Pauline Jeanjean

Projet de thèse en Bioimagerie

Sous la direction de Franck Couillaud.

Thèses en préparation à Bordeaux , dans le cadre de Sciences de la Vie et de la Santé , en partenariat avec Couillaud (laboratoire) et de Imagerie Moléculaire et Thérapies Innovantes en Oncologie (equipe de recherche) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    Les thermothérapies consistent à utiliser la chaleur comme outil thérapeutique. En cancérologie, il s'agit, le plus souvent, d'induire la mort des cellules cancéreuses par hyperthermie. Une hyperthermie modérée peut également être utilisée pour libérer localement un agent thérapeutique à partir de nanoparticules thermosensibles. L'objectif de mon travail de thèse consiste à montrer in vivo, par imagerie, la libération locale d'un médicament induite par hyperthermie. Dans mon projet, le médicament sera contenu dans des nanoparticules de silice mésoporeuse stabilisée par une cire thermosensible. Le médicament sera associé ou remplacé par un fluorophore à une concentration telle que sa fluorescence sera inhibée par la proximité moléculaire (quenching). La chaleur fera fondre la cire, entraînera la libération des molécules encapsulées et la révélation de la fluorescence. L'apparition de la fluorescence sera suivie en temps réel au niveau de la tumeur par imagerie de fluorescence. L'hyperthermie sera induite par deux méthodes, à l'aide d'une source externe d'ultrasons focalisés, d'une part ; ou grâce à une source interne par hyperthermie magnétique, d'autre part. Les ultrasons focalisés permettent de faire vibrer les molécules du milieu conduisant à une augmentation de la température au point focal. Pour mieux contrôler le dépôt d'énergie, l'intensité ultrasonore est asservie en temps réel à la mesure de la température par IRM (MRgHIFU). L'hyperthermie magnétique résulte de l'agitation de particules magnétiques, telles que les oxydes de fer, lorsqu'elles sont placées dans un champ magnétique alternatif à haute fréquence. Pour ce projet, des particules magnétiques seront ajoutées au cœur des nanoparticules thermosensibles de silice mésoporeuse. Placés dans le champ magnétique alternatif, les cœurs magnétiques s'agitent et s'échauffent, permettant la fusion de la cire et la libération du fluorophore. La libération thermo-induite au niveau de la tumeur chez la souris sera suivie in vivo en temps réel par imagerie de fluorescence et l'effet thérapeutique sera évalué par le suivi de la croissance tumorale par imagerie de bioluminescence. Dans une perspective translationnelle, le projet vise à établir la preuve de concept in vivo de la libération locale de médicament par hyperthermie modérée.

  • Titre traduit

    Imaging of drug release by hyperthermia with thermosensitive nanoparticles


  • Résumé

    Thermotherapy use heat as a therapeutic tool. In cancer research, they are leading to the death of cancer cells by hyperthermia. A moderate hyperthermia can be also used to release locally a therapeutic agent from thermo-sensitive nanoparticles. The aim of this PhD work consist to show, in vivo, by imaging method, the drug release by hyperthermia. In my project, the drug will be in a mesoporous silica nanoparticles stabilized by a thermo-sensitive wax. The drug will be associated or substituted by a fluorophore in high concentration, in such a way that the fluorescence will be inhibited by the molecular closeness (quenching). The heat will melt the wax, leading to the release of the encapsulated molecules and fluorescence. The fluorescence appearance will be followed in real time in the tumor by fluorescence imaging. Hyperthermia will be induced by two methods; on the one hand, thanks to an external source of focused ultrasounds, and on the other hand, with an internal source by magnetic hyperthermia. Focused ultrasounds allow to make vibrate the molecules of the middle leading to an increase of temperature in the focal point. To the better check of energy deposition, the ultrasonic intensity controlled in real time by measuring the temperature by MRI (MRgHIFU). Magnetic hyperthermia results from the agitation of magnetic particles, such as iron oxides, when they are placed in high-frequency alternative magnetic field. For this project, magnetic particles will be added in the heart of thermo-sensitive mesoporous silica nanoparticles. In the alternative magnetic field, magnetic hearts stir and warm up, allowing the wax fusion and the fluorophore release. The thermo-induced release in the mouse's tumor will be followed in vivo in real time by fluorescence imaging and the therapeutic effect will be estimated by the follow-up of tumor growing by bioluminescence imaging. In the translational prospect, the project aims at establishing the proof of concept in vivo of the local drug release by moderate hyperthermia.