L'épigénétique comme modulateur de l'expression de la télomérase dans les lymphomes T cutanés

par Alain Chebly

Projet de thèse en Génétique

Sous la direction de Edith Chevret.

Thèses en préparation à Bordeaux en cotutelle avec l'Université Saint-Joseph , dans le cadre de Sciences de la Vie et de la Santé , en partenariat avec Bordeaux Research In Transational Oncology (laboratoire) depuis le 06-03-2018 .


  • Résumé

    Les lymphomes T cutanés épidermotropes, LCTE, aux stades limités sont souvent indolents, la majorité ne progressant pas vers un stade plus avancé, avec une survie proche de celle de la population générale. Cependant une minorité peut avoir une progression rapide et d'autres patients se présentent d'emblée avec un LCTE à un stade étendu avancé Aucun marqueur spécifique annonciateur de l'évolution agressive des LCTE est connu. A l'heure actuelle, les traitements vise à obtenir une régression des lésions ou à ralentir la progression mais n'ont pas d'action curative dans les stades avancés. La télomérase humaine est un complexe enzymatique composé d'une sous-unité catalytique, hTERT, d'une sous-unité ribonucléique, hTERC et d'un complexe protéique stabilisateur. L'activité de la télomérase est liée à la présence de hTERT et son expression est régulée essentiellement au niveau transcriptionnel. Des études portant sur le promoteur de hTERT ont défini l'existence d'une région régulatrice très riche en CG (cytosine-guanine) contenant de nombreux sites de liaison pour des facteurs de transcription activateur [c-Myc/Max (V-Myc Avian Myelocytomatosis Viral Oncogene Homolog / MYC associated factor X) et Sp1 (specific protein 1)], et répresseur [Mad-1/Max (MAX Dimerization Protein 1) et CTCF (CCCTC-binding factor)]. Récemment, il a été rapporté que le contrôle épigénétique est un facteur important de la régulation de hTERT. L'objectif de ce projet est d'étudier des mécanismes épigénétiques impliqués dans l'expression de la télomérase dans les lymphomes T cutanés. Pour ce faire, nous allons déterminer le niveau d'expression de la télomérase dans des lignées de lymphomes T cutanés. Ensuite, au niveau de la région régulatrice du promoteur de hTERT nous allons établir le statut de méthylation de l'ADN de ces mêmes lignées et celui de cellules saines et/ou hématopoïétiques souches/progénitrices (CD34+) et Comparer les profils de méthylation obtenus. Cette étape nous permettra d'identifier une région d'intérêt et de cribler les facteurs de transcription potentiellement présents dans cette région. Nous validerons la présence de ces facteurs ainsi que leur fonctionnalité. Après, nous étudierons les modifications épigénétiques des protéines histones de manière à déterminer la conformation de la chromatine dans des lignées LTC et dans des cellules saines. La dernière étape de ce projet consiste à moduler à l'aide d'agents thérapeutiques les marqueurs épigénétiques identifiées et analyser l'impact de ces modulations sur les capacités tumorigènes des cellules de LTC in vitro et in vivo. L'ensemble de ces données seront confirmées sur des cellules issues directement de patients LTCE de manière à déterminer la pertinence dans les LCTE des approches thérapeutiques qui utilisent des modulateurs épigénétiques.

  • Titre traduit

    Epigenetic modulation of telomerase expression in cutaneous T cell lymphomas


  • Résumé

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