Rôle des télomères dans l'agressivité des lymphomes cutanés

par Alain Chebly

Projet de thèse en Génétique

Sous la direction de Edith Chevret.

Thèses en préparation à Bordeaux en cotutelle avec l'Université Saint-Joseph , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux) , en partenariat avec Bordeaux Research In Transational Oncology (laboratoire) depuis le 06-03-2018 .


  • Résumé

    Les lymphomes cutanés primitifs (LCP) sont des proliférations lymphocytaires malignes composées majoritairement (80%) de lymphocytes T, strictement localisées à la peau au moment du diagnostic. Ces proliférations peuvent être classées en deux grandes catégories : les indolentes (à croissance lente) et les agressives (à croissance rapide). Le stade précoce est généralement indolent. Certains patients de stade précoce n'évoluent pas vers un stade agressif, tandis que d'autres y progressent rapidement. L'absence de marqueurs d'agressivité empêche la prévention de cet évènement. De plus, la complexité des anomalies génétiques mise en évidence dans cette pathologie limite le développement de thérapies spécifiques, notamment pour les formes agressives. En conséquence, nous nous sommes intéressés à la longueur des télomères et à l'activité de la télomérase, deux marqueurs de l'agressivité tumorale. Nous avons montré que les LTCP sont des tumeurs télomérase positive qu'ils soient indolents ou agressifs ; et qu'uniquement les formes agressives présentent des télomères courts. Les télomères sont des structures nucléoprotéiques essentielles au maintien de l'intégrité du génome et de la viabilité cellulaire. Leurs constituants participent à leurs fonctions. Les télomères sont composés de séquences d'ADN répétées associées à des protéines spécifiques. Les protéines les mieux connues sont celles du complexe shelterin (TRF1, TRF2, TIN2, TPP1, POT1 et RAP1). Pendant longtemps les télomères ont été considérés comme transcriptionnellement inactifs. Aujourd'hui, il est montré qu'ils sont transcrits en un ARN non codant : telomeric repeat-containing RNA ou TERRA. Cet ARN se positionne au niveau des télomères. Sa pertinence fonctionnelle sur le statut des télomères de cellules tumorales est à montrer. Des études ont mis en évidence que le recrutement de TERRA au niveau des télomères fait intervenir des protéines shelterin et que TERRA régule l'activité de la télomérase, un complexe enzymatique nécessaire au maintien fonctionnel des télomères.

  • Titre traduit

    Telomeres functions in cutaneous lymphomas aggressiveness


  • Résumé

    Cutaneous T-cell lymphomas (CTCL) are a heterogeneous group of malignancies derived from skin-homing T cells. They can be classified into two broad categories: indolent (slow-growing) or aggressive (fast-growing). Early stage is typically indolent, with only skin symptoms and without serious complications; however, approximately 10% of patients might progress to later stages with the cancer spreading to lymph nodes and/or internal organs. Diagnosis of CTCL can be challenging since the clinical findings can resemble other benign skin lesions. An increased ratio of CD4+/CD8+ T cells, loss of CD7 and/or CD26 expression, and TCR clonality can be valuable to confirm diagnosis. Despite tremendous efforts, the key molecular targets underlying the pathogenesis of CTCL remains elusive and no genetic information can identify patients at risk for progressive disease. This lack of insight into the biology of CTCL has hindered the development of true targeted therapies. Telomere biology plays a critical and complex role in the initiation and progression of cancer. Telomere length and telomerase activity, both proposed as prognostic biomarkers for disease progression in solid tumors and hematological malignancies, have not been investigated in CTCL until recently. Our group showed that aggressive CTCL subtypes (SS and Transformed MF (T-MF)) exhibited short telomere length compared to healthy aged and sex matched donors, restricted to neoplastic cells. Indolent CTCL subtype (C-ALCL) presented a telomere length similar to that observed in control T-cells. While no copy number alteration or rearrangements of hTERT locus was observed in CTCL patient's tumor cells, a telomerase activity was detected in all CTCL subtypes studied, compared to no activity in normal T-cells. Altogether, these observations address a role for telomere dysfunction in CTCL lymphomagenesis. Mammalian telomeres consist of conserved tandem 5'-TTAGGG-3' DNA repeats. Telomeres protect the integrity of genomic DNA because of its ability to bind the Shelterin complex (TRF1, TRF2, TIN2, TPP1, POT1 and RAP1). Each one of the six shelterin components provides essential functions that ensure telomere integrity. The expression of several shelterin components has been found altered in many human cancers, raising the possibility of using these proteins as potential therapeutic targets for cancer treatment. In defiance of the longstanding belief that chromosome ends are transcriptionally silenced, recent evidence has shown that telomeres are transcribed by RNA polymerase II, giving rise to a class of long noncoding RNAs containing telomeric repeats called TERRA. TERRA molecules are believed to actively participate in the mechanisms regulating telomere homeostasis and telomere function. Nevertheless, the mechanisms of action of TERRA remain largely to be elucidated. Reports suggested that TERRA recruitment at telomeres involved shelterin protein and TERRA regulated telomerase activity, an enzymatic complex necessary for functional telomeres maintenance.