Analyse et modélisation de l'effet de l'Interleukine 7 chez les patients infectés par le VIH

par Laura Villain

Thèse de doctorat en Santé publique Biostatistique

Sous la direction de Rodolphe Thiébaut et de Daniel Commenges.

Thèses en préparation à Bordeaux , dans le cadre de Sociétés, Politique, Santé Publique , en partenariat avec Bordeaux Research Center for Population Health (laboratoire) .


  • Résumé

    Chez les patients infectés par le VIH, les traitements antirétroviraux empêchent la réplication virale, ce qui est suivi, dans la plupart des cas, par une restauration de la population des lymphocytes T CD4+ (CD4). Néanmoins ce n'est pas le cas pour certains patients appelés patients à faible réponse immunitaire. Des injections d'interleukine-7 (IL7) exogène, une cytokine impliquée dans l'homéostasie des CD4, sont considérées afin de maintenir les taux de CD4 au-dessus de 500 cellules par microL, taux au-dessus duquel les patients ont une espérance de vie comparable aux personnes non infectées par le VIH. Les essais INSPIRE ont évalué l'effet d'injections répétées d'IL7 chez les patients à faible réponse immunologique. Nous présentons plusieurs modèles mécanistes de l'effet des injections d'IL7 sur les CD4, qui incluent des effets aléatoires afin de tenir compte de la variabilité inter-individuelle. En utilisant ces modèles avec une approche Bayésienne, les paramètres individuels d'un nouveau patient sont échantillonnés, ce qui nous permet de faire des prédictions sur sa dynamique de CD4 et donc de personnaliser le traitement. Nous proposons quatre protocoles adaptatifs permettant de limiter le temps passé sous 500 CD4 par microL, sans pour autant augmenter le nombre d'injections. Ces protocoles ont été implémentés dans une application Shiny présentant une interface facile d'utilisation, et pourront être testés lors d'essais cliniques. Le réservoir viral, principalement constitué de CD4 quiescentes infectées, est la première barrière à l'éradication du VIH. Les injections d'IL7 entrainent une augmentation du nombre de CD4 et donc du réservoir viral ; la question est alors de savoir si les injections provoquent de nouvelles infections cellulaires ou si le réservoir augmente de la même façon que les CD4. Nous concluons que si quelques patients ont présenté des dynamiques de marqueurs compatibles avec la survenue de nouvelles infections de cellules, ce n'est pas le cas de la majorité des patients. La confirmation de ces phénomènes et la caractérisation de potentiels patients à risque nécessite des données supplémentaires mesurables dans un essai clinique.

  • Titre traduit

    Analysing and modeling the effect of interleukin 7 in HIV-infected patients


  • Résumé

    In HIV infected patients, antiretroviral therapy suppresses the viral replication which is followed in most patients by a restoration of the CD4+ T cells (CD4) pool. However, it is not the case for some patients called low immunological responders. Injections of interleukin-7 (IL7), a cytokine involved in the CD4 homeostasis, are considered in order to maintain the CD4 levels above 500 cells per microL, the level at which life expectancy is similar to that of the non-infected. INSPIRE trials evaluated the effect of repeated injections of IL7 on low immunological responders. We present a few mechanistic models of the effect of IL7 injections on CD4, which include random effects to account for inter-individual variability. Using these models with a Bayesian approach, the individual parameters of a new patient are sampled, which allows us to make predictions about its CD4 dynamics and thus to personalize the treatment. We propose four adaptive protocols that limit the time spent under 500 CD4 per microL, without increasing the number of injections. Those protocols are implemented into a Shiny app with an easy to use interface, and they could be tested during clinical trials. The viral reservoir, mainly made up of quiescent infected CD4, is the main obstacle to HIV eradication. IL7 injections induce an increase of the level of CD4, hence of the viral reservoir; the question is then to determine if the injections induce new cell infections or if the reservoir increases in the same way as CD4. We conclude that while some patients presented marker dynamics consistent with the occurrence of new cell infections, this is not the case for the majority of patients. Confirmation of these events and characterization of potential at-risk patients requires additional measurable data in a clinical trial.