Analyse des déterminants et modélisation de la réponse immunitaire post-vaccination dans des stratégies vaccinales expérimentales

par Edouard Lhomme

Projet de thèse en Santé publique Epidémiologie

Sous la direction de Laura Richert.

Thèses en préparation à Bordeaux , dans le cadre de Sociétés, Politique, Santé Publique , en partenariat avec Bordeaux Research Center for Population Health (laboratoire) et de T10 - Statistiques pour la médecine translationnelle (equipe de recherche) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    INTRODUCTION : La vaccination constitue aujourd'hui l'un des outils de santé publique les plus efficaces. Cependant dans le cas du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et de la maladie à virus Ebola (MVE), aucun vaccin efficace permettant de lutter contre ces épidémies n'existe à ce jour. L'objectif d'une stratégie vaccinale préventive est de générer des réponses immunitaires dans le but d'induire une protection immunologique satisfaisante contre l'infection. La recherche d'un vaccin suit les principes de développement classique. Les évaluations cliniques initiales chez l'être humain d'un vaccin candidat se fondent sur l'étude de la tolérance et de l'immunogénicité du vaccin, c'est-à-dire sur sa capacité à générer des réponses immunitaires chez les participants. Dans le cas du VIH et de la MVE, les marqueurs immunologiques prédictifs d'une protection contre la maladie sont insuffisamment connus freinant le développement d'un vaccin efficace. La faisabilité des essais de phase III évaluant l'efficacité clinique d'un vaccin est limitée dans le VIH et MVE, et la sélection de candidat vaccins prometteurs se fonde donc sur l'étude de la réponse immunitaire à partir de la mesure d'un large spectre de marqueurs immunologiques au cours de la vaccination. Les facteurs influençant la variabilité de cette réponse immunitaire après la vaccination restent mal connus. Outre le type de vaccins, certains déterminants liés aux caractéristiques des vaccins comme le dosage, l'insert viral, le calendrier vaccinal, aux réponses immunitaires précoces post-vaccination ou encore à la population d'étude pourraient influencer la réponse immunitaire au vaccin. L'objectif principal de ce travail sera d'évaluer les déterminants de la réponse immunitaire au vaccin, à l'exemple de stratégies vaccinales expérimentales par des vaccins candidats appliqué au VIH et Ebola. METHODES : Le projet de thèse portera sur un travail de modélisation statistique de données individuelles existantes issues de plusieurs essais cliniques vaccinaux de phase I et II, principalement l'essai ANRS VRI01, essai vaccinal de phase I/II évaluant 4 combinaisons de candidats vaccin contre le VIH, et un essai vaccinal Ebola de phase I évaluant un vaccin candidat à 3 doses différentes. Le grand nombre de marqueurs immunologiques mesurés et leurs relations non-linéaires nécessitent des modèles statistiques adaptées (modèle de régression à effet mixtes, modèle à classe latente, et méthodes statistiques pour données multidimensionnelles).De plus, la recherche de déterminants de la réponse immunitaire au vaccin sera effectuée à partir d'une revue systématique de la littérature et d'une méta-analyse sur données agrégées. La recherche visera à sélectionner les essais cliniques vaccinaux, extraire les potentiels déterminants de la réponse immunitaire et les analyser par méta-analyse. FAISABILITE ET RESULTATS ATTENDUS : La majorités des données sont déjà disponibles dans l'équipe de recherche ou proviennent de collaboration déjà effective dans l'équipe SISTM. Les résultats permettront d'identifier les facteurs associés à la réponse immunitaires au cours de la vaccination. Comprendre et évaluer au mieux les déterminants de la réponse immunitaire aux vaccins contre le VIH et la MVE dans les essais cliniques chez l'homme est aujourd'hui un enjeu majeur pour améliorer la conception et l'évaluation des vaccins dans les futurs essais cliniques.

  • Titre traduit

    Determinants analyzis and modelisation of immune response post-vaccination in experimental vaccine strategies


  • Résumé

    INTRODUCTION: Vaccination is one of the most effective public health tools. However, in the case of Human Immunodeficiency Virus (HIV) and Ebola virus disease (EVD), no effective vaccine to control these epidemics exists to date. The objective of a preventive vaccination strategy is to generate immune responses in order to induce effective immunological protection against infection. Vaccine research follows traditional development principles. Initial human clinical evaluations of a candidate vaccine are based on the study of the vaccine's tolerance and immunogenicity, i.e. its ability to generate immune responses in participants. In the case of HIV and EVD, the immunological markers predicting protection against the disease are insufficiently known, hindering the development of an effective vaccine. The feasibility of phase III trials evaluating the clinical efficacy of a vaccine is limited in HIV and EBV, and the selection of promising vaccine candidates is therefore based on the study of the immune response from the measurement of a broad spectrum of immunological markers during vaccination. The factors influencing the variability of this immune response after vaccination remain poorly understood. In addition to the type of vaccine, certain determinants related to vaccine characteristics such as dosage, viral insert, vaccine schedule, early post-vaccination immune responses or the study population could influence the immune response to the vaccine. The main objective of this work will be to evaluate the determinants of the immune response to the vaccine, such as experimental vaccine strategies with candidate vaccines applied to HIV and Ebola. METHODS: The thesis project will involve statistical modelling of existing individual data from several Phase I and II clinical trials, mainly the ANRS VRI01 trial, a Phase I/II vaccine trial evaluating 4 combinations of HIV vaccine candidates, and a Phase I Ebola vaccine trial evaluating a candidate vaccine at 3 different doses. The large number of immunological markers measured and their non-linear relationships require appropriate statistical models (mixed effect regression model, latent class model, and statistical methods for multidimensional data), and the search for determinants of the immune response to the vaccine will be conducted through a systematic literature review and meta-analysis using aggregate data. The research will aim to select vaccine clinical trials, extract the determining potentials of the immune response and analysis them by meta-analysis. FEASIBILITY AND EXPECTED RESULTS: Most of the data are already available in the research team or come from collaboration already effective in the SISTM team. The results will identify factors associated with the immune response during vaccination. Understanding and assessing the determinants of the immune response to HIV and EBV vaccines in human clinical trials is now a major challenge for improving vaccine design and evaluation in future clinical trials.