Vaccinologie systémique appliquée à l'étude et l'amélioration de vaccins adénovectorisés et adjuvés

par Manon Broutin

Projet de thèse en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Bernard Klonjkowski.

Thèses en préparation à Paris Est , dans le cadre de SVS - Sciences de la Vie et de la Santé , en partenariat avec VIRO - Virologie ANSES INRA ENVA (laboratoire) depuis le 01-02-2018 .


  • Résumé

    La vaccination est, à ce jour, un des moyens les plus efficaces pour réduire la morbidité et la mortalité liées aux maladies infectieuses. Seulement, les vaccins disponibles doivent perpétuellement être améliorés pour répondre aux nouveaux enjeux en matière de santé publique et animale. Parmi les stratégies innovantes proposées, la vaccination s'appuyant sur des vaccins vivants recombinés est développée au sein de la plateforme vaccinale de l'UMR 1161 Virologie. Cette méthode repose sur le transfert de gène codant l'antigène pour immuniser l'animal et utilise différents vecteurs dérivés de l'adénovirus canin type 2 (CAV2). Elle permet ainsi de stimuler une réponse immunitaire cellulaire, très favorable à l'induction d'une protection vaccinale efficace, démontrée dans de nombreux essais vaccinaux. En collaboration avec l'entreprise SEPPIC, des travaux ont été initiés afin d'augmenter de manière ciblée l'efficacité de ces vecteurs vaccinaux en y associant une immunostimulation par adjuvant. Le développement de ces formulations vaccinales nécessite une meilleure compréhension mécanistique de leurs effets sur l'induction, la stimulation et l'orientation des réponses immunitaires de l'hôte après vaccination. Ainsi, les équipes industrielles et académiques proposent de s'associer autour de ce projet de thèse afin d'étudier les interactions précoces de vaccins adénovectorisés et adjuvés avec l'organisme immunisé. Les progrès technologiques récents permettent d'explorer les réponses de l'hôte vacciné avec des approches plus larges, évaluant simultanément de multiples paramètres biologiques. Appliqués à la vaccination, ces derniers devraient permettre de mieux comprendre le fonctionnement de la réponse immunitaire dans son ensemble, voire de prédire l'efficacité vaccinale au long terme. Cette approche est appelée vaccinologie systémique, ou systems vaccinology et a été choisie afin d'explorer les mécanismes d'action des adénovirus en présence d'adjuvants. Dans ce contexte, les travaux de thèse contribueront à l'étude des modulations précoces du transcriptome de l'hôte. Afin de préciser la démarche méthodologique et les outils moléculaires, il s'agira en premier lieu d'étudier les réponses transcriptomiques à l'infection par un CAV2 de lignées cellulaires. L'impact de l'adjuvantation sur le transcriptome de l'hôte immunisé à l'aide de vecteurs CAV2 sera également étudié chez la souris. Plusieurs voies d'administration, formulations, schémas de vaccination, doses vaccinales pourront être envisagés afin d'optimiser l'efficacité et la sécurité vaccinale. Un transfert de ces expériences sera alors envisagé chez l'espèce cible afin d'explorer les réponses transcriptomiques associées aux formulations vaccinales les plus prometteuses, tout comme d'évaluer l'efficacité et la sureté du vaccin testé. De plus, les données générées seront confrontées aux précédents résultats afin d'évaluer la pertinence du modèle souris et des modèles de cultures cellulaires. Les résultats engendrés pourraient guider la compréhension des éléments mécanistiques propres à l'adjuvant et aux vaccins adénovectorisés. Et idéalement, la caractérisation de biomarqueurs prédictifs de l'efficacité vaccinale permettrait de tester de multiples formulations vaccinales en quelques jours et ainsi réduire la durée, les coûts et les expérimentations animales.

  • Titre traduit

    Systems vaccinology applied to study and improvement of adenovirus vectored and adjuvanted vaccines


  • Résumé

    Vaccination is, to date, one of the most effective ways to reduce morbidity and mortality associated with infectious diseases. However, available vaccines must perpetually be improved to meet new challenges in public and animal health. Among proposed innovative strategies, vaccination based on live recombinant vaccines is developed within the JRU 1161 Virology vaccine platform. This method is based on gene transfer encoding the antigen to immunize animals and uses different vectors derived from canine adenovirus type 2 (CAV2). It thus stimulates a cellular immune response, very favorable to the induction of an effective vaccine protection, demonstrated in many vaccine trials. In collaboration with the company SEPPIC, work has been initiated to specifically increase the efficacy of these vaccine vectors by associating an immunostimulation by adjuvant. The development of these vaccine formulations requires a better mechanistic understanding of their effects on induction, stimulation and orientation of the host immune responses after vaccination. Thus, industrial and academic teams propose to associate around this PhD project to study the early interactions of adjuvanted adenovirus vectored vaccines with the immune system of the immunized organism. Recent technological advances make it possible to explore responses of vaccinated host with broader approaches, simultaneously evaluating multiple biological parameters. Applied to vaccination, they should provide a better understanding of the early stimulation of the immune system, or even predict vaccine effectiveness in the long term. This approach is called systems vaccinology and was chosen to explore the mechanisms of action of adenoviruses associated with adjuvants. In this context, this PhD project will contribute to the study of early modulations of the host transcriptome. To clarify the methodological approach and molecular tools, it will firstly be necessary to study the transcriptomic responses to CAV2 infection of cell lines. The impact of the adjuvantation on the host transcriptome immunized with CAV2 vector will also be studied in mice. Several routes of administration, formulations, vaccination schedules, vaccine doses may be considered in order to optimize vaccine efficacy and safety. A transfer of these experiments will then be considered in the target species to explore the transcriptomic responses associated with the most promising vaccine formulations, as well as to evaluate the efficacy and safety of tested vaccine. Moreover, the generated data will be compared with the previous results to assess the relevance of mouse and cell culture models. The generated results could guide the understanding of the specific mechanistic elements to adjuvant and adenovirus vectored vaccines. And ideally, the characterization of predictive biomarkers for vaccine efficacy would allow to test multiple vaccine formulations in a few days and thus reduce the duration, costs and animal experiments.