RÔLE DES TOXINES ET ET LT DANS LA PHYSIOPATHOLOGIE DE L'INFECTION DUE À UN PATHOGÈNE ÉMERGENT, BACILLUS CEREUS BIOVAR ANTHRACIS

par Emilie Tessier

Projet de thèse en Microbiologie

Sous la direction de Cyril Badaut et de Clémence Rougeaux.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Unité Interactions Hôte-agents pathogènes (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-03-2018 .


  • Résumé

    Bacillus anthracis, responsable de la maladie du charbon, est un agent majeur du risque biologique. Il est présent dans l'environnement sous forme de spores, qui, une fois dans l'organisme hôte, germent en bacilles qui produisent les facteurs de virulence nécessaires à la colonisation des tissus et au processus infectieux. Il existe plusieurs formes d'infection en fonction de la voie d'entrée du pathogène : la forme cutanée, la forme gastro-intestinale, la forme pulmonaire généralement fatale, et la forme « injectionnelle » chez les toxicomanes. Il y a quelques années, des souches de B. cereus possédant des caractéristiques de B. anthracis ont été isolées aux Etats-Unis et en Afrique, provoquant chez l'homme et le grand singe des maladies « anthrax-like » pulmonaires. Nous nous intéressons plus particulièrement aux souches isolées en Côte d'Ivoire et au Cameroun, les souches Bacillus cereus biovar anthracis (Bcbva). Ces souches possèdent des facteurs de virulence similaires à ceux de B. anthracis : la capsule d'acide poly-G-D-glutamique (PDGA), les toxines létale (LT) et oedémateuse (ET). Elles possèdent en plus une capsule d'acide hyaluronique (Has).Un travail a montré les effets des toxines et des capsules sur la virulence et la dissémination des spores lors d'infections cutanée ou intranasale, dans des modèles animaux. Mais il reste de nombreuses part d'ombre quant au fonctionnement de ces pathogènes, le rôle des facteurs de virulence dans le processus infectieux et la réponse immunitaire induite. L'émergence de ces souches, notamment en Afrique, pourraient causer un réel problème de santé publique. Il est donc important de mieux les connaître pour mieux les maîtriser. L'objectif de la thèse que nous proposons est de poursuivre l'étude de ce pathogène émergent, en nous intéressant plus particulièrement à ses toxines. Quelle est leur implication dans les mécanismes d'induction de la réponse immunitaire développée par l'hôte et comment participent-elles aux mécanismes d'évasion mis en place par le pathogène ? Pour cela, nous travaillerons sur modèle murin d'infection, modèle que nous maîtrisons dans notre laboratoire. Plusieurs mutants bactériens de Bcbva déjà construits seront utilisés pour étudier l'implication des toxines dans la physiopathologie et l'induction des réponses immunitaires. Des mutants bactériens permettant l'expression de toxines fluorescentes seront construits par l'étudiant en thèse. Cela nous permettra notamment de les localiser dans les tissus cible via la microscopie, l'histologie, la cytométrie en flux.

  • Titre traduit

    ROLE OF THE TOXINES ET AND LT IN THE PHYSIOPATHOLOGY OF THE INFECTION DUE TO AN EMERGENT PATHOGEN, BACILLUS CEREUS BIOVAR ANTHRACIS


  • Résumé

    Bacillus anthracis, the etiologic agent of anthrax, is a major agent of biological risk. It is present in the environment as spores, which, once in the host organism, germinate into bacilli that produce the virulence factors necessary for tissue colonization and the infectious process. There are several forms of infection depending on the route of entry of the pathogen: the cutaneous form, the gastrointestinal form, the inhalational form generally fatal, and the injectional form among drug addicts. A few years ago, B. cereus strains with B. anthracis characteristics were isolated in the United States and Africa, causing inhalational 'anthrax-like' diseases in humans and the great apes. We are particularly interested in strains isolated in Ivory Coast and Cameroon, the strains Bacillus cereus biovar anthracis (Bcbva). These strains have virulence factors similar to those of B. anthracis: the poly-ɣ-D-glutamic acid capsule (PDGA), the lethal (LT) and edema (ET) toxins. They also have a capsule of hyaluronic acid (Has). Previous studies have shown the effects of toxins and capsules on the virulence and dissemination of spores during cutaneous or intranasal infections, in animal models. But there is still a lot of darkness about the functioning of these pathogens, the role of virulence factors in the infectious process and the immune response induced. The emergence of these strains, especially in Africa, could cause a real public health problem. It is therefore important to know them better to better control them. The objective of the thesis that we propose is to continue the study of this emerging pathogen, by focusing more particularly on its toxins. What is their implication in the mechanisms of induction of the immune response developed by the host and how do they participate in the escape mechanisms developed by the pathogen? For this, we will work on a murine model of infection, a current model in our laboratory. Several bacterial Bcbva mutants already constructed will be used to study the involvement of toxins in the pathophysiology and induction of immune responses. Bacterial mutants allowing the expression of fluorescent toxins will be constructed by the PhD student. This will allow us to locate them in target tissues via microscopy, histology, flow cytometry.