Analyse comparative de l'oncogenèse des proliférations digestives T de bas grade du chorion de l'homme et du chat

par Valérie Freiche

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Olivier Hermine.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Cancérologie : biologie - médecine - santé , en partenariat avec Institut IMAGINE (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-09-2016 .


  • Résumé

    Le présent projet a pour but de comparer l'oncogenèse des lymphoproliférations digestives de bas grade du chorion de l'homme et du chat de façon à mieux comprendre la physiopathologie de ces maladies et ainsi envisager de nouvelles perspectives thérapeutiques. Les lymphomes de bas grade félins (LBG) , lymphocytiques à petites cellules, sont essentiellement de phénotype T, avec des cellules exprimant un épithéliotropisme et une prolifération cellulaire qui débute à la base des villosités, dans l'intestin grêle de vieux chats. Ils constituent une maladie émergente depuis une vingtaine d'année. Le LBG félin semble être un modèle animal spontané intéressant à plusieurs titres pour développer la compréhension de la pathogénie des lymphoproliférations-T indolentes humaines : il s'agit en médecine vétérinaire d'une entité fréquente dont le diagnostic reste complexe et dont les caractéristiques immuno histochimiques actuelles semblent proches de celles qui sont décrites chez l'homme. Par ailleurs, les animaux sont soumis à un régime alimentaire assez invariant. Des principaux axes de cette étude prospective (caractérisation immuno histochimiques plus aboutie, recherche de mutations somatiques, séquençage viral, altérations du microbiote) nous espérons obtenir des nouvelles perspectives thérapeutiques applicables à l'homme . • Objectifs primaires et secondaires • - Objectif n°1 : Caractériser les LGAL-T du chat sur les plan clinique, phénotypique et moléculaire afin de valider le modèle animal. • - Objectif n°2 : Détecter des anomalies génétiques somatiques récurrentes dans les LGAL-T par le séquençage du génome complet. • - Objectif n°3 : Rechercher la présence de virus dans les tumeurs (whole virome sequencing). • - Objectif n°4 : Etudier le microbiote intestinal. • - Objectif n°5 : Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et réaliser des études précliniques chez le chat testant de nouveaux agents ciblés. • - Objectif n°6 : Confronter des données moléculaires obtenues aux caractéristiques d'une cohorte rétrospective de 19 patients présentant un lymphome T CD4+ afin d'étudier d'éventuelles perspectives thérapeutiques. Rôle de chaque équipe Equipe n°1 : Lucile Couronné réalisera les extractions d'ADN, les analyses de clonalité (en collaboration avec le laboratoire d'Elizabeth Macintyre), et participera à l'analyse bioinformatique des données d'exome (en collaboration avec l'équipe de Patrick Nitschké). Julie Bruneau apportera son expertise en pathologie humaine pour la relecture anatomopathologique des cas de LGAL-T et la comparaison avec les lymphoproliférations humaines digestives T du chorion. Equipe n°2 : Valérie Freiche assurera par le biais de sa consultation de gastroentérologie à l'école Nationale Vétérinaire d'Alfort (ENVA), le recrutement des chats atteints de LGAL-T et leur inclusion dans l'étude. Elle sera en charge du recueil de toutes les données clinico-biologiques et réalisera les biopsies étagées tumorales par voie endoscopique.Elle participera également à l'analyse des données de séquençage. Sophie Le Poder, de l'Unité de Virologie de l'ENVA, participera au développement des tests de clonalité et développera la RT-PCR FelV-FIV sur le tissu tumoral félin. Maxence Delverdier sera en charge de toute la caractérisation histologique et immunohistochimique vétérinaires. Collaborations : - Unité INSERM U1163 Laboratoire Immunité intestinale / Nadine Cerf-Bensussan - Service de gastro-entérologie de l'HEGP : Pr Christophe Cellier et Pr Georgia Malamut - CNG (Centre National de génotypage) - ABsciences (Olivier Hermine) pour le développement d'inhibiteurs de tyrosine kinase - Service de gastro-entérologie de l'Hôpital Saint Antoine / Pr Harry Sokol (Microbiote) - Service d'anatomo-pathologie de l'Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (Pr Maxence Delverdier) - Laboratoire d'identification des pathogènes -Institut Pasteur -Pr Marc Eloit.

  • Titre traduit

    Comparative analysis of oncogenic mechanisms in feline and human indolent digestive T-cell lymphoma


  • Résumé

    Human primary gastrointestinal (GI) lymphomas are very rare, accounting for less than 5% of all non Hodgkin lymphoma but represent the largest group among all primary extranodal NHL, with approximately 25% of the cases occurring in the GI tract. They are predominantly located in the stomach (50-60%), whereas intestinal lymphomas are less common and affect the small and large bowel in 20-30% and 10-20% of the cases respectively.Among primary intestinal T and NK-cell lymphomas, indolent T-cell lymphoproliferative disorders are newly described forms of low-grade, diffusely infiltrating T-cell lymphomas. "Indolent T-cell lymphoproliferative diseases of the gastrointestinal tract” have been first described as clonal T-cell proliferations with an indolent clinical course after long-term monitoring. Theses cases are quite rare and have been reported as sporadic case reports or in small case series.Patients present commonly with chronic diarrhoea, weight loss, malnutrition, abdominal pain and/or rectal bleeding. In some cases, autoimmune diseases, such as coeliac disease or autoimmune enteropathy, may be associated. Feline low-grade alimentary lymphoma (LGAL) is an emerging entity, representing at present one of the most common digestive neoplasm in cats. Because of clinical and phenotypical similarities, feline LGAL may be considered as a powerful spontaneous animal model of poorly understood rare human cancer named indolent T-cell lymphoproliferative disorder of the gastrointestinal tract. The main goals of this prospective study are : 1- Clinical, phenoypical and molecular caracterisation of feline LGAL, for validation of the the animal model 2- Detection of somatic recurent genetic mutations by whole genome sequencing 3- Whole virome sequencing of tumoral material in cats 4- Microbiote comparative caracterisation 5- identify new therapeutic targets, initiating pre clinical studies in cats 6- Compare molecular datas obtained with a retrospective study of 19 human patients with a CD4+ indolent T-cell lymphoproliferative lymphoma and develop new therapeutic insights. Collaborations : - Unité INSERM U1163 Laboratoire Immunité intestinale / Nadine Cerf-Bensussan - Service de gastro-entérologie de l'HEGP : Pr Christophe Cellier et Pr Georgia Malamut - CNG (Centre National de génotypage) - ABsciences (Olivier Hermine) pour le développement d'inhibiteurs de tyrosine kinase - Service de gastro-entérologie de l'Hôpital Saint Antoine / Pr Harry Sokol (Microbiote) - Service d'anatomo-pathologie de l'Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (Pr Maxence Delverdier) - Laboratoire d'identification des pathogènes -Institut Pasteur -Pr Marc Eloit.