Identification, production et impacts métaboliques des séquences endogènes apparentées aux domaines de liaison des glycoprotéines d'enveloppe rétrovirales et de leurs récepteurs

par Kevin Villette

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de Marc Sitbon et de Valérie Courgnaud.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé , en partenariat avec IGMM - Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier (laboratoire) et de Rétrovirus, enveloppes et marqueurs métaboliques (equipe de recherche) depuis le 12-01-2018 .


  • Résumé

    Les gammarétrovirus sont le genre de rétrovirus le plus abondant et le plus répandu chez les mammifères. Parmi les six autres genres de rétrovirus vertébrés, deux se sont déjà disséminés chez l'homme contemporain : les deltarétrovirus avec les virus T-lymphotropiques humains (HTLV) dont les traces chez l'homme remontent à plusieurs dizaines de milliers d'années et les lentivirus avec le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec des passages chez les humains documentés au cours du siècle précédent. Les séquences gammarétrovirales représentent environ 9% du génome humain, et sont autant de vestiges des infections à gammarétrovirus et des transmissions dans la lignée germinale qui se sont produites à de nombreuses reprises au cours de l'évolution des mammifères. Bien que ces rétrovirus vestiges soient tous inactifs dans le génome humain, il est frappant de retrouver des gènes env complets de gammarétrovirus. L'entrée des gammarétrovirus est initiée par la liaison du domaine de liaison au récepteur (RBD, pour Receptor-Binding Domain) d'Env à un récepteur spécifique. De façon remarquable, tous les récepteurs gammarétroviraux identifiés à ce jour sont des protéines multitransmembranaires de la famille SLC (Solute Carriers) dont la fonction, quand elle a été identifiée, est invariablement associée à des transporteurs de métabolites ou de nutriments. La persistance de ces séquences au sein du génome humain incite à privilégier l'existence d'une sélection positive de formes particulières de HERV-Env, les endoRBD solubles, dans le génome humain et des autres métazoaires ainsi qu'une relation directe entre leur sélection dans les génomes humains et leur interaction avec des récepteurs. Ces éléments permettent de postuler un rôle supplémentaire pour ces formes solubles d'Env gammarétrovirales endogènes en tant que nouvelle gamme de régulateurs métaboliques ainsi que de biomarqueurs potentiels de par leur liaison spécifique à ces récepteurs, pour lesquels l'utilisation d'anticorps se révèle généralement insatisfaisante. L'impact de cette régulation peut avoir une large application dans la physiologie normale et pathologique, y compris l'érythropoïèse, lymphopoïèse, infections, inflammation, et cancer.

  • Titre traduit

    Identification, production and metabolic impacts of endogenous sequences related to retroviral envelopes glycoprotein binding domains and their receptors


  • Résumé

    Gammaretroviruses are the most abundant and widespread retrovirus genus in mammals. Among the other six genera of vertebrate retroviruses, two have already spread to contemporary humans: deltaretroviruses with human T-lymphotropic viruses (HTLV), traces of which in humans date back tens of thousands of years, and lentiviruses with the human immunodeficiency viruses (HIV) with passages in humans documented in the previous century. Gammaretroviral sequences count for about 9% of the human genome, remnants of infections and germline transmissions that have occurred many times during mammal speciation and evolution. Remarkably, among these vestigial retroviruses which are all inactive in the human genome, it is striking to find complete env genes. Gammaretrovirus entry is initiated by the binding of the Env Receptor-Binding Domain (RBD) to a specific receptor. Notably, all gammaretroviral receptors identified to date are multitransmembrane proteins that belong to the SLC family (Solute Carriers) whose function, when identified, is invariably associated with either metabolite or nutrient transport. The persistence of these sequences within the human genome highlights a potential positive selection of particular forms of soluble HERV-Env, which we coined as endoRBDs, in the human genome and other metazoans. We postulate a direct relationship between selection of endoRBDs in the human genome and their interaction with SLC receptors. These elements led us to postulate a role as metabolic regulators for these soluble forms of endogenous gammaretroviral Envs. Moreover, their specific binding to SLC, for which use of antibodies is generally insatisfaying, mark them as potential metabolic biomarkers. The impact of their regulatory effect may have wide application in normal and pathological physiology including erythropoiesis, lymphopoiesis, infections, inflammation, and cancer.