Impact des isoformes E6 sur le métabolisme des ARN dans les cancers associés aux HPV

par Philippe Paget-Bailly

Projet de thèse en Biochimie et biologie moléculaire

Sous la direction de Didier Riethmuller et de Aurélie Baguet.

Thèses en préparation à Bourgogne Franche-Comté , dans le cadre de Environnements Santé , en partenariat avec Carcinogenèse associée aux HPV (laboratoire) depuis le 31-10-2017 .


  • Résumé

    Les papillomavirus humain (HPV) sont des virus à ADN bicaténaire circulaire d'environ 8 kpb. Parmi les 200 types d'HPV identifiés, une quinzaine, qualifiés à haut risque carcinogène (HPV-HR), sont les agents étiologiques du cancer du col de l'utérus, des cancers de l'anus et de certains cancers de la tête et du cou, du vagin ou encore de la vulve. Au cours d'une infection, le virus est rapidement éliminé par le système immunitaire. Cependant, une infection persistante par un HPV-HR peut aboutir à l'apparition de lésions précancéreuses dont 30% peuvent régresser de façon spontanée. A ce jour, il n'existe pas de biomarqueur permettant de discriminer les lésions précancéreuses avec ce potentiel de régression, de celles qui évolueront vers un cancer. Nos travaux de recherche s'intéressent à la biologie des ARN dans les cancers associés aux HPV-HR, avec comme objectif de comprendre comment la dérégulation du métabolisme des ARN viraux et cellulaires contribue à la carcinogenèse associée aux HPV-HR. Nous avons montré que le complexe multiprotéique de jonction des exons (EJC), jouant un rôle clef dans la régulation post-transcriptionnelle, contrôle l'expression des transcrits alternatifs d'HPV-HR de type 16. Une analyse transcriptomique par RNA-seq, nous a permis d'identifier plusieurs ARN messagers, mais aussi des ARN non codants, différentiellement régulés entre des cellules exprimant les isoformes E6 d'HPV16. Une meilleure compréhension de la dérégulation d'ARN codants et non codants par les isoformes d'E6, dans les cancers HPV-induit, pourrait contribuer à l'identification de nouveaux biomarqueurs pour les lésions précancéreuses du col de l'utérus.

  • Titre traduit

    Role of E6 isoforms on RNA metabolism in HPV associated cancers


  • Résumé

    Human papillomaviruses (HPV) are circular double-stranded DNA viruses. More than 200 types of HPV have been identified, including 15 HPV known as High-oncogenic Risk (HR-HPV). HR-HPV are the etiological agents of cervical cancer, anal cancers and some head and neck, vagina or vulva cancers. In most cases, HPV infection is rapidly cleared by the immune system and only persistent infection may result in the development of precancerous/cancerous lesions. Almost 30% of precancerous lesions can spontaneously regress. But, to date, no biomarker is available to discriminate precancerous lesions that present a potential of regression from those that will progress into cancer. Our research focuses on the RNA biology in HPV-associated cancers. The aim of the project is to understand how deregulation of RNA metabolism contributes to HPV-induced carcinogenesis. We showed that a multiprotein complex, known as EJC (Exon Junction Complex), which has a key role in post-transcriptional regulation, controls the expression of HPV16 transcripts. RNA-Seq analysis allowed to identify several coding RNAs, but also noncoding RNAs, which are differentially regulated in E6-expressing cells. A better understanding of dysregulation of coding and noncoding RNAs by E6 isoforms in HPV-induced cancers may contribute to the identification of new biomarkers for precancerous cervical lesions.