Améliorer les effets anti-tumoraux des lymphocytes T folliculaires helper (Tfh) en ciblant la communication intercellulaire entre Tfh et Th2.

par Romain Mary

Projet de thèse en Biochimie et biologie moléculaire

Sous la direction de François Ghiringhelli et de Frédérique Vegran.

Thèses en préparation à Bourgogne Franche-Comté , dans le cadre de Environnements Santé , en partenariat avec Lipides Nutrition Cancer (laboratoire) depuis le 01-10-2015 .


  • Résumé

    Il est maintenant acquis que le système immunitaire occupe une place importante dans l'évolution les cancers (Hanahan et al., 2011). La compréhension actuelle de la réponse immunitaire adaptative en fait une cible de choix dans ce contexte. Il est apparu que les lymphocytes T CD4, acteurs majeurs de la composante adaptative du système immunitaire, présentent des actions distinctes sur le contrôle de la croissance tumorale. Ainsi, les lymphocytes Th2 et Tfh, tous deux activateurs des lymphocytes B dans des conditions de lutte contre des infections pathogéniques, présentent des rôles ambivalents dans un contexte de cancer. En effet, de nombreuses études montrent que la présence de Th2 est corrélée à une progression de la maladie (notamment via l'action de l'IL-4 qu'ils sécrètent) (Koller et al., 2010 ; Roca et al., 2012) alors que les Tfh, seraient plutôt associés à un bon pronostic pour les patients (Gu-Trantien et al., 2013, 2017). Nos investigations actuelles nous ont permis de mettre en avant une caractéristique nouvelle de la biologie des lymphocytes Tfh. En effet, les Tfh expriment l'Hemathopoietic Prostaglandin D2 synthase (HPGDS). Cette enzyme de la voie de biosynthèse des eicosanoïdes est responsable de la production de Prostaglandine D2 (PGD2). Plusieurs travaux montrent que les cellules Th2 expriment le récepteur CRTH2, spécifique de la PGD2. Cette molécule agit sur ces cellules comme chemoattractant et permet également une augmentation de leur production cytokinique. Ainsi, nous posons l'hypothèse d'une communication potentielle entre lymphocytes Tfh et Th2 via la PGD2. Le projet présenté ici est alors axé sur la compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacent à cette communication au sein des deux sous-types ainsi que sur son impact dans un contexte de cancer. Ce projet ayant également pour but de mettre en avant la PGD2 comme nouvelle cible thérapeutique dans le cancer.

  • Titre traduit

    Improvement of the anti-tumoral effects of T follicular helper cells (Tfh) by the targeting of the intercellular cross-talk between Tfh and Th2 cells.


  • Résumé

    It is now accepted that the immune system plays a critical role in cancers evolution (Hanahan et al., 2011). In this context, current understanding of the adaptive immune response made it a prime target. T CD4 cells, the main players of the adaptive immune system component, are known to possess distinct roles in the control of tumour growth. Thereby, Th2 and Tfh cells, both known to activate B cells in pathogenic infections, present antagonistic roles in cancer. Indeed, numerous studies demonstrate that Th2 cells are correlated with disease progression (especially via IL-4 secretion) (Koller et al., 2010 ; Roca et al., 2012), whereas Tfh cells are associated with a good prognosis for the patients (Gu-Trantien et al., 2013, 2017) despite the actual limited amount of available data. Our current researches highlighted a new property of the biology of Tfh cells. We found that Tfh cells are able to express the Hemathopoietic Prostaglandin D2 synthase (HPGDS), an eicosanoid pathway enzyme involved in Prostaglandin D2 (PGD2) production. Moreover, different studies revealed that Th2 cells expressed CRTH2, the specific PGD2 receptor. PGD2 is known as a chemoattractant molecule for Th2 cells and lead to the increase of their cytokine secretion. We hypothesized that Tfh communicate with Th2 cells via PGD2 signalling. The present project is focused on the understanding of the underlying molecular and cellular mechanisms involved in this cross-talk and their impact in cancer. The last aim of this work is to favor the development of PGD2 as a new cancer therapeutic target.