Étude de la diffusion des bactéries pathogènes à Gram négatif multirésistantes aux antibiotiques

par Daniel Martak

Projet de thèse en Médecine, microbiologie et maladies transmissibles

Sous la direction de Didier Hocquet et de Xaxier Bertrand.

Thèses en préparation à Bourgogne Franche-Comté , dans le cadre de École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....) , en partenariat avec Chrono-Environnement (laboratoire) depuis le 23-10-2017 .


  • Résumé

    Lorsque l'on s'intéresse à la résistance bactérienne en général, la multirésistance des entérobactéries est actuellement un des problèmes les plus urgents en raison de leur poids clinique considérable et de leur influence sur l'utilisation des antibiotiques. Les beta-lactamases à spectre étendu (BLSE) ont une grande importance clinique puisqu'elles représentent la cause majeure de la résistance bactérienne chez les entérobactéries. Les entérobactéries productrices de BLSE (EBLSE) sont résistantes à la plupart des antibiotiques à noyau beta-lactame mais également aux fluoroquinolones, au cotrimoxazole ou aux aminoglycosides. Les données du réseau de Surveillance de la Résistance Antimicrobienne Européenne ont montré que la proportion d'Escherichia coli résistants aux céphalosporines de 3e génération (très majoritairement due aux BLSE) a augmenté de 9,5% en 2010 à 12,6% en 2013. Pour Klebsiella pneumoniae, le pourcentage a augmenté de 22,8% en 2010 à 30,0% en 2013. Cette augmentation a pour conséquence d'augmenter considérablement la consommation de carbapénèmes qui, à leur tour, favorisent la diffusion de carbapénèmases. Les BLSE peuvent diffuser à la fois verticalement (grâce à la diffusion d'un clone transmettant la résistance) et horizontalement (grâce aux éléments génétiques mobiles). Alors que la transmission des EBLSE a bien été étudiée dans les hôpitaux, les données dans la communauté sont peu abondantes. La transmission des EBLSE est complexe dans les foyers et parmi les patients admis dans les services de réadaptation. Les études réalisées à ce jour étaient limitées par l'utilisation de méthodes de typage avec une résolution relativement faible. L'importance de la contamination environnementale et d'origine alimentaire, de l'utilisation des antibiotiques et des autres potentiels marqueurs épidémiologiques de la transmission et de la persistance au sein des foyers et dans les centres de longs séjours (CLS) restent à étudier de manière systématique. Certains produits alimentaires sont souvent contaminés par des EBLSE, mais leur rôle dans la colonisation des humains est sujet à débat. De plus, une vue complète de l'épidémiologie des EBLSE manque. Une compréhension des réservoirs, des vecteurs et des facteurs déterminant la transmission et la persistance des EBLSE dans les différentes populations et les différents contextes est requise ; une telle compréhension fournirait une base solide pour la conception et la priorisation des interventions de lutte contre les infections. Les techniques de séquençage de génome complet évoluent très rapidement et peuvent désormais fournir des résultats rapides pour de grandes collections d'isolats. Ces techniques représentent une opportunité unique d'étudier l'épidémiologie de la transmission des bactéries résistantes aux antibiotiques dans des contextes complexes comme la communauté, où les événements de transmission sont plus difficiles à suivre et où les techniques de typage classiques sont mises en défaut. Toutefois, l'interprétation des résultats de séquençage de génomes complets reste difficile et de nouvelles méthodes pour l'analyse des données sont requises. Des modèles explicatifs et prédictifs construits en utilisant des méthodes avancées et alimentés par des données épidémiologiques cohérentes et complètes sont utiles pour prédire l'impact des mesures de lutte contre les infections et aider à choisir celles ayant une plus grande probabilité d'avoir un impact significatif. Objectifs : - Fournir une information complète sur les aspects clés des facteurs de la transmission communautaire des EBLSE, pour créer une modélisation avancée permettant de concevoir des programmes de contrôle des infections. - Caractériser les réservoirs, les dynamiques de transmission et les facteurs de risque d'acquisition d'EBLSE dans les CLS et au sein des foyers dans des pays Européens avec taux de résistance différents. - Déterminer la fréquence et l'impact épidémiologique de la contamination des eaux usées et de la nourriture par les EBLSE. - Déchiffrer l'épidémiologique moléculaire des EBLSE dans différentes niches/populations et notamment les relations clonales des isolats, ainsi que les éléments génétiques mobiles, et leur relation avec les données épidémiologiques cliniques. - Modéliser les dynamiques de transmission des EBLSE dans les CLS et les foyers porteurs puis d'évaluer l'effet des mesures de contrôles.

  • Titre traduit

    Study of the spread of multidrug resistant Gram-negative bacterial pathogens


  • Résumé

    When antimicrobial resistance (AMR) is considered globally, multidrug-resistance in Enterobacteriaceae is currently one of the most pressing issues because of their substantial clinical burden and influence on antibiotic use. Extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs) are of enormous clinical importance as a major cause of antibiotic resistance in Enterobacteriaceae. ESBL-producing Enterobacteriaceae (ESBL-PE) are resistant to most beta-lactam drugs except carbapenems and are also frequently resistant to other compounds such as fluoroquinolones, cotrimoxazole or aminoglycosides. Data from the European Antimicrobial Resistance Surveillance System network showed that the EU/EEA population-weighted mean percentage for third-generation cephalosporin resistance in Escherichia coli (mostly due to ESBLs) increased from 9.5% in 2010 to 12.6% in 2013. For Klebsiella pneumoniae, the percentage increased from 22.8% in 2010 to 30.0% in 2013. This is causing an important increase in the consumption of carbapenems which, in turn, may contributes to the spread of carbapenem-resistance. ESBLs may spread both vertically (e.g., through successfully spreading clones) and horizontally (through mobile genetic elements). While transmission of ESBL-PE has been extensively studied in hospitals, the data in community settings are scarce. Within households and among patients admitted to rehabilitation wards and their families, transmission of ESBL-PE has been found to be complex. The studies performed to date were limited by the use of relatively low-resolution typing methods while the importance of environmental and food-borne contamination, antimicrobial use and other potential epidemiological determinants of transmission and persistence within households and in long-term care facilities (LTCF) remains to be studied systematically. With regard to food products, some have been found to be frequently contaminated by ESBL-PE, but there is an ongoing debate as to the extent to which this impacts on colonization in humans. Moreover, a comprehensive view of the whole epidemiology is lacking. A comprehensive understanding of the reservoirs, vehicles and determinants for transmission and persistence of ESBL-PE in different populations and settings is called for; such an understanding would provide a solid foundation for the design and prioritisation of infection control interventions. The availability of rapidly evolving whole genome sequencing (WGS) techniques that can now provide timely results and be applied to large number of isolates is a unique opportunity to investigate the epidemiology of transmission of antibiotic-resistant bacteria in complex settings such as the community, where transmission events are more difficult to track by conventional epidemiology and typing methods. The interpretation of the WGS results remains challenging, and new methods for data analysis are needed. Explanatory and predictive models constructed using advanced methods and fed with consistent and comprehensive epidemiological data are useful to predict the impact of infection control measures and help in selecting those with a higher likelihood of having a significant impact. Objectives : - To provide comprehensive information about the key aspects of the transmission determinants of ESBL-producing Enterobacteriaceae (ESBL-PE) in the community from individual and ecological perspectives, for inform advanced modelling that can be used for the design of infection control programmes. - To characterise the reservoirs, transmission dynamics and risk factors for acquisition of ESBL-PE in long-term care facilities (LTCFs) and within households in countries with different resistance rates. - To determine the frequency and epidemiologic relevance of wastewater and food contamination with ESBL-PE in the targeted locations. - To decipher the molecular epidemiology of ESBL-PE in different niches/populations, including the clonal relationship of isolates and the genetic mobile elements, and their relation with the clinical epidemiology data. - To model the transmission dynamics within ESBL-PE carrier households and LTCFs and to perform model-based evaluations of the effect of potential control measures in order to identify areas for prioritization of public health interventions.