Rôle de l'autophagie dans la présentation, par le CMH de classe II, de peptides issus d'antigènes endogènes spécifiques de tumeurs

par Leïla Fonderflick

Projet de thèse en Biologie cellulaire

Sous la direction de Régis Delage-mourroux et de Pascale Adami.

Thèses en préparation à Bourgogne Franche-Comté , dans le cadre de Environnements Santé , en partenariat avec RHG - Interaction hôte-greffon-tumeur et ingénierie cellulaire et génique (laboratoire) depuis le 24-09-2015 .


  • Résumé

    L'autophagie est impliquée dans la survie, mais peut aussi induire la mort cellulaire et constitue un mécanisme de protection contre diverses maladies comme le cancer. Il s'agit d'un mécanisme conservé des levures jusqu'aux mammifères et donc essentiel. L'autophagie joue également un rôle majeur dans la présentation d'antigènes par les cellules immunitaires et participe ainsi à l'élimination des cellules tumorales. L'objectif de ce projet de thèse est d'utiliser l'autophagie lors de l'apprêtement d'antigènes endogènes spécifiques de tumeurs pour la présentation de peptides via le complexe majeur d'histocompatibilité de type II. La première partie concernera la génération de protéines de fusion entre des protéines impliquées dans l'autophagie (Protéine de la famille ATG8 ou des protéines capables d'adresser les peptides aux autophagosomes) et des peptides antigéniques issus de l'ovalbumine ou de la télomérase humaine. Le ciblage de ces protéines de fusion dans le processus d'autophagie sera étudié. Nous évaluerons in vivo la capacité de ces autophagosomes tumoraux modifiés à transporter des peptides pouvant être présentés par les cellules dendritiques. Ce projet s'intègre dans la problématique générale de vaccination via ces antigènes tumoraux pour pouvoir favoriser l'élimination des cellules tumorales en modulant, par activation de l'autophagie, la réponse immunitaire. Des approches d'immunothérapie anti-tumorale (à base i) de cellules tumorales transfectées de façon stable avec l'antigène ou la protéine de fusion, ii) de plasmides codant les protéines de fusion, iii) d'autophagosomes purifiés) seront évaluées in vivo chez la souris. Les travaux réalisés permettront de mieux comprendre le recrutement des peptides antigéniques tumoraux au niveau du phagophore et de développer une stratégie d'immunothérapie anti-tumorale innovante stimulant des réponses T CD4 spécifiques.

  • Titre traduit

    The role of autophagy in MHC class II presentation, for tumors endogenous antigens peptides


  • Résumé

    Autophagy is an important mechanism, conserved from yeast to mammals, which helps to maintain cellular, tissue and organism homeostasis when external resources are limited. Autophagy is involved in survival, but may in some cases also induce cell death and thus constitute a protection mechanism against various diseases such as cancer. Autophagy plays an important role in immunity in delivering peptides for antigen presentation process. The aim of this PhD project is to study the role of autophagy in the presentation of endogenous tumor-specific antigen derived peptides. This project aims to modulate autophagy in order to increase the immune response. It is part of the general problem of vaccination via these tumor antigens in order to promote the elimination of tumor cells. The first part will cover the generation of fusion proteins between the proteins involved in the autophagy (proteins of ATG8 family or adaptator proteins able to target the peptides to autophagosomes) and the antigenic peptides derived from ovalbumin or human telomerase. Targeting these fusion proteins in the process of autophagy will be studied. We will evaluate in the second part the capacity of autophagosomes derived from tumor cells to transport peptides that can be presented by dendritic cells. Anti-tumor immunotherapy approach (using i) tumor cells expressing antigen or fusion protein, ii) vectors encoding several fusion proteins, iii) purified autophagosomes) will be evaluated in mice. The PhD project will provide new data concerning the recruitment of antigenic peptides to the phagophore and will allow a development of an innovative anti-tumor immunotherapy strategy based on a cellular product of autophagy able to stimulate tumor antigen-specific CD4 T lymphocytes.