Rôle de TRAF2 dans l'activité oncogénique de cIAP1

par Baptiste Dumetier

Projet de thèse en Biochimie et biologie moléculaire

Sous la direction de Laurence Dubrez-daloz.

Thèses en préparation à Bourgogne Franche-Comté , dans le cadre de Environnements Santé , en partenariat avec Lipides Nutrition Cancer (laboratoire) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    Les IAP sont des protéines à propriétés oncogéniques dont l'expression est altérée dans de nombreux modèles tumoraux. Elles sont impliquées dans différents processus cellulaire participant à l'oncogenèse comme la réponse immunitaire innée, la réponse inflammatoire, la prolifération, la migration et la mort cellulaire. Des molécules antagonistes ciblant l'ensemble des protéines de cette famille ont été synthétisées et sont aujourd'hui en phase d'évaluation clinique. Nos travaux ont montré l'importance d'un membre de cette famille, la protéine cIAP1, dans la prolifération, la différenciation et la migration cellulaire. Afin d'analyser l'importance de ces différentes fonctions cellulaires dans l'activité oncogénique de cIAP1, un modèle cellulaire a été établi. Des cellules déficientes en cIAP1 ont été transformées par l'oncogène Hras-V12. cIAP1 ou différents mutants de cIAP1 déficients pour l'une ou l'autre des fonctions ont été exprimés dans ces cellules. L'expression de cIAP1 accélère considérablement la croissance de tumeurs sous-cutanées dans un modèle de xénogreffe chez la souris nude ou la formation de nodules cancéreux pulmonaires lorsque les cellules sont injectées en intraveineux chez l'animal. Une délétion d'un fragment de 170 acide-aminés situé dans la région N-terminale de cIAP1 est suffisante pour abolir complétement l'activité oncogénique de cIAP1. Cette région contient le domaine d'interaction avec l'adaptateur moléculaire TRAF2 qui agit en amont des récepteurs aux tumor necrosis factor (TNF). L'objectif du projet de thèse sera d'analyser l'importance de TRAF2 dans l'activité oncogénique de cIAP1, de rechercher des inhibiteurs de l'interaction cIAP1-TRAF2 et d'évaluer l'influence de ces inhibiteurs sur la croissance tumorale.

  • Titre traduit

    Role of TRAF2 in cIAP1 oncogenic properties


  • Résumé

    IAPs (Inhibitor of APoptosis) are oncogenic proteins which are frequently deregulated in cancer models. These proteins are involved in several cell processes such as oncogenesis or innate immunity, inflammatory response, proliferation, migration and cell death. Some inhibitors triggering the whole IAPs family members have been synthesized et are nowadays in clinical trial. We shown that cIAP1 a member of this family is important in oncogenesis processes. To study its effects, a cellular model has been generated. Mouse embryonic fibroblasts were transformed by HRas-V12 and knocked down for the expression of cIAP1. cIAP1 or differents mutants of cIAP1 have been expressed in these cIAP1 deficient MEF. The expression of cIAP1 increase the tumor growth, and the number of lung foci in Nude mice. The deletion of a 170 amino acids fragment in N-Terminal position of cIAP1 is sufficient to abolish its oncogenic activity. The deleted fragment is the BIR1 domain of cIAP1, involved in the interaction between cIAP1 and TRAF2 an adaptator of the TNF alpha (Tumor Necrosis Factor alpha) pathway. The goal of this project is to study the effect of TRAF2 in cIAP1 oncogenic properties, to find some inhibitors of this interaction, and to monitor their effect on tumor growth.