Intégration de données en imagerie-génétique: enseignements de neuro-oncologie appliqués à l'autisme

par Angeline Mihailov

Projet de thèse en Imagerie et physique médicale

Sous la direction de Vincent Frouin.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Electrical, optical, bio-physics and engineering (Orsay, Essonne ; 2015-....) , en partenariat avec Unité d'analyse et de traitement de l'information (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 05-12-2017 .


  • Résumé

    Le trouble du spectre de l'autisme fait référence à un groupe de troubles neuro-développementaux hétérogènes ayant en commun des déficits persistants dans la communication sociale et les interactions sociales, des modes restreints et répétitifs de comportements, d'intérêts ou d'activités. Des découvertes récentes en biologie moléculaire ont considérablement augmenté la compréhension étiologique que nous en avons, à travers l'identification de plusieurs gènes, impliqués notamment dans la plasticité synaptique et la synthèse de protéines. Cependant, la caractérisation des mécanismes neurobiologiques, dont ces gènes pourraient être à l'origine, s'est révélée être une tache difficile. L'intégration de données imagerie-génétique semble une approche prometteuse en tentant de réduire le fossé entre les variations génétiques et leurs effets sur le cerveau. Le GABA et le glutamate sont deux des plus importants neurotransmetteurs, respectivement inhibiteur et excitateur. Un déséquilibre GABA/Glu a été abondamment décrit chez des sujets avec trouble du spectre de l'autisme, y compris dans des études de neuro-imagerie. Dans cette thèse, l'étude se focalisera d'abord sur les gènes du réseau de régulation régissant l'équilibre GABA/Glu, en intégration avec les données d'imagerie et de comportement, disponibles pour deux cohortes d'imagerie-génétique, hébergées à Neurospin. La thèse s'articulera autour de deux principaux objectifs : i) Construire et explorer différentes pistes d'analyse dans l'intégration de données imagerie-génétique et établir les bonnes pratiques. En collaboration avec des méthodologistes, des méthodes de pointe de fusion de données seront utilisées pour intégrer les différents blocs de données comme les caractéristiques structurelles/radiomiques (provenant d'IRM anatomiques), les variants génétiques (SNPs), l'expression des gènes (le cas échéant) et le CRF (case report form). Une attention particulière sera accordée à l'amélioration de l'interprétation biologique des résultats. ii) Apporter des résultats scientifiques sur les problèmes cliniques, comme des biomarqueurs prédictifs, à mettre en œuvre en clinique, et/ou des pistes mécanistiques sur les processus biologiques impliqués dans les pathologies étudiées. Les annotations fonctionnelles des découvertes génétiques ainsi que les références aux atlas de neuroimagerie seront tirées de ressources internationales de référence (NCBI, Allen Brain, etc.) pour faciliter l'interprétation des résultats.

  • Titre traduit

    Data integration in imaging-genetics: lessons from neuro-oncology applied in autism


  • Résumé

    Autism Spectrum Disorder (ASD) refers to a group of heterogeneous neurodevelopmental disorders that share persistent symptoms including deficits in social communication and interactions, repetitive modes of behavior, and limited interests and activities. Recent discoveries in molecular biology have considerably increased the etiological understanding of ASD through the identification of several genes involved in synaptic plasticity and protein synthesis. However, the characterization of these neurobiological mechanisms and their associated genes has proven to be a difficult task. The integration of imaging-genetic data offers a promising approach in narrowing the gap between gene variations and their effects on the brain. GABA and glutamate (Glu) are 2 of the most important neurotransmitters in the brain, respectively inhibitory and excitatory. A GABA/Glu imbalance has been extensively described in subjects with ASD, especially in neuroimaging studies. The proposed study will first aim to uncover genes regulating networks that contribute to GABA/Glu imbalance. The genomic data regarding those genes, available from two imaging-genetics cohorts hosted in NeuroSpin, will be integrated with imaging and behavior data. The objective of the PhD is two-fold: i) Build and explore various analysis paths in the integration of imaging and genetic data and draw good practices. In collaboration with methodologists, cutting-edge fusion analysis methods will be used to integrate the different data blocks like structural/radiomics features, somatic variants, gene expression and CRF (Case Report Form). Particular attention shall be paid to the enhancement of biological interpretation of the results. ii) Bring scientific results regarding clinical issues, either as predictive biomarkers, to be implemented in clinics or as mechanistic insights in the biological processes involved in the studied pathologies. Functional annotations of the genetic findings as well as reference to neuroimaging atlases will be derived from international reference resources (NCBI, Allen Brain, etc.) to help in the interpretation.