Étude des facteurs de risque génétiques des cancers différenciés de la thyroïde dans une population multi-ethnique : analyses de fine-mapping et caractérisation de régions d'homozygotie

par Julie Guibon

Projet de thèse en Santé publique - épidémiologie

Sous la direction de Thérèse Truong et de Fabienne Lesueur.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Santé Publique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-...) , en partenariat avec CESP - Centre de recherche en Epidemiologie et Santé des Populations (laboratoire) , Cancer et environnement (Epidémiologie des Cancers, Gènes et Environnement) (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-11-2017 .


  • Résumé

    L'incidence des cancers différenciés de la thyroïde (CDT) est caractérisée par de fortes variations ethniques et géographiques dans le monde. Les taux les plus élevés jamais enregistrés ont été observés en Nouvelle-Calédonie chez les mélanésiens. Au cours de ces dernières années, nous assistons à une augmentation globale de l'incidence dans le monde. Le seul facteur de risque bien établi du CDT concerne l'exposition aux radiations ionisantes durant l'enfance. Les études épidémiologiques indiquent également que le surpoids est associé positivement au risque de CDT. On a également évoqué le rôle de facteurs hormonaux et reproductifs chez la femme, de la consommation de tabac, d'alcool, de légumes crucifères, d'iode, etc. Les facteurs de prédisposition génétique du CDT sont très mal connus malgré l'importance de la composante héréditaire mise en évidence dans de nombreuses études. Des polymorphismes nucléotidiques (SNPs) ont été identifiés dans des études pangénomiques sur les cancers thyroïdiens mais la plupart du temps ces variants sont situés dans des régions intergéniques et n'ont pas de fonction biologique connue. Ils peuvent être cependant marqueurs de variants causaux qui restent à déterminer. De plus, les études pangénomiques font généralement l'hypothèse d'un modèle co-dominant alors que le risque de CDT associé à un antécédent familial dans la fratrie est plus élevé que celui associé à un antécédent familial chez les autres apparentés du 1er degré, faisant penser plutôt à un mode de transmission récessif. L'objectif de cette thèse est de mieux caractériser les facteurs de risque génétiques des cancers différenciés de la thyroïde dans différentes populations (Européenne, Polynésienne, Mélanésienne et Cubaine). Des analyses de cartographie fine (ou « fine-mapping ») menée dans les régions du génome identifiées dans les études pangénomiques seront menées afin de prioriser les variants qui sont potentiellement causaux. Nous analyserons également si ces variants génétiques peuvent modifier les associations entre le risque de cancer de la thyroïde et les facteurs de risque liés au mode de vie connus ou suspectés (indice de masse corporel, facteurs hormonaux et reproductifs, consommation d'alcool et de tabac, etc). Enfin, nous caractériserons les régions d'homozygotie (runs of homozygosity, ROH) dans les différentes populations étudiées afin d'identifier des gènes candidats de transmission autosomique récessive impliquées dans les CDT, ces régions étant rarement étudiées dans les études pangénomiques qui supposent un modèle co-dominant. Ce projet est basé sur les données d'EPITHYR regroupant les données de 7 études cas-témoins (environ 2500 cas et 2500 témoins) ayant pour la plupart utilisé le même questionnaire et dont les sujets ont été génotypés avec la même puce pangénomique (500 000 SNP). Ainsi constituée, EPITHYR est actuellement la plus grande étude cas-témoins réalisée sur les CDT. L'identification de nouveaux gènes impliqués dans l'étiologie de ce cancer permettra de mieux comprendre les mécanismes biologiques impliqués dans la cancérogenèse thyroïdienne. De plus, l'identification de SNPs spécifiques aux différentes populations aidera à comprendre les fortes variations ethniques observées dans l'incidence de la DTC et d'identifier les populations à risque.

  • Titre traduit

    Genetic risk factors of differentiated thyroid cancer in a multi-ethnic population: fine-mapping analysis and characterization of runs of homozygosity


  • Résumé

    Thyroid cancer is the most frequent endocrine malignancy; differentiated thyroid carcinoma (DTC) accounting for more than 90% of all thyroid cancer histological type. Its incidence varies considerably around the world. High incidence was reported in some Pacific islands such as Hawaii, New Caledonia, and French Polynesia. Ethnic differences in incidence have also been noted in Hawaii and New Caledonia with higher rates among Filipinos and Melanesians than in other ethnic groups. Moreover, in most countries, incidence rates of DTC have increased at a rate faster than most other malignancies during the last few decades. The causes underlying these geographic, ethnic and temporal variations are still unknown. It can be explained by environmental, genetic factors as well as by changes in screening practices. Exposure to ionizing radiations is the only well-established environmental risk factor. DTC was also suspected to be associated to body mass index, parity, late menarche etc. DTC has been shown to be the cancer type for which the contribution of inherited genetic factors is among the highest. However, only few variants were identified so far and most of these variants are located in intergenic regions, but may be markers of causal variants which remain to be determined. In addition, GWAS generally assume a co-dominant model whereas recent studies suggested at least a part of recessive inheritance. The objective of this thesis is to analyze the genetic risk factors of DTC in a multiethnic population. We will conduct a fine mapping analysis in the regions identified in GWAS in order to prioritize potentially causal variants. We will also characterize the regions of homozygosity (runs of homozygosity, ROH) in the different populations to identify candidate genes for autosomal recessive transmission implicated in CDT. This project is based on data from 7 case-control studies that used a similar detailed questionnaire and that constitute a large multiethnic sample of about 2500 cases and 2500 controls that have been genotyped using the OncoArray chip (>500,000 variants). The large number of study subjects included in the project as well as the extent and quality of information collected at an individual level makes this collection a unique database on thyroid cancer. To our knowledge, this project constitutes the largest large-scale genotyping effort on DTC. Improving our knowledge on genetic predisposition will provide novel insights into the inherited genetic basis of DTC and will help to better understand the mechanisms involved in thyroid carcinogenesis. Identification of population-specific SNPs may also increase our understanding of the genetic architecture underlying DTC in different ethnic populations and may help to understand the large ethnic variations observed in the incidence of DTC.