ETUDE DE L'EVOLUTION CLONALE DU NEUROBLASTOME DE HAUT RISQUE SOUS THERAPIES CIBLEES

par Irene Jimenez

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Franck Bourdeaut et de Gudrun Schleiermacher.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Cancérologie : biologie - médecine - santé , en partenariat avec Génétique et biologie des cancers (laboratoire) , Génétique et biologie des tumeurs pédiatriques et cancers du sein sporadiques (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-11-2016 .


  • Résumé

    Les cancers de l'enfant ont en général un bon pronostic, mais certaines tumeurs dites de haut risque gardent un pronostic très sombre. Les tumeurs de haut risque peuvent être définies tant sur le plan histologique (neuroblastomes de haut risque, les rhabdomyosarcomes et tumeurs osseuses métastatiques ; les médulloblastomes ; les tumeurs gliales de haut grade ; les tumeurs rhabdoïdes ; les tumeurs rares) que sur le plan clinique (tumeurs qui ne répondent pas/progressent malgré les traitements, ou qui rechutent après traitement). Outre les marqueurs histologiques et cliniques, les marqueurs biologiques tumoraux contribuent d'une manière significative à la définition du diagnostic et à la classification en groupes pronostiques. L'observation histologique des tumeurs suggère depuis longtemps une hétérogénéité tumorale et plus récemment les techniques de NGS ont permis de démontrer la présence de « clones » caractérisés par des anomalies génétiques propres. Dans une perspective thérapeutique, l'identification de cette « hétérogénéité clonale » se justifie par la nécessité d'isoler les clones qui seraient susceptibles de déterminer le comportement de la tumeur, que ce soit par leur rôle dans l'initiation du processus, par extension métastatique, par résistance au traitement, ou par rechute ultérieure. Des études récentes ont démontré l'intérêt de l'étude de l'ADN tumoral circulant (ctDNA) comme une technique prometteuse non invasive pour le suivi de la masse tumorale ainsi que pour l'étude de l'évolution clonale des tumeurs basée sur des analyses séquentielles. Nous souhaitons aborder la question si l'étude du ctDNA informera de façon plus précise que l'analyse de la tumeur primaire sur l'hétérogénéité tumorale et l'évolution clonale de ces cancers de haut risque, ainsi que si l'analyse de l'évolution clonale représente un moyen pour mieux comprendre les mécanismes de progression tumorale et de résistance aux traitements. Nous souhaitons également évaluer l'utilité de ces approches pour l'analyse de la réponse aux traitements. Dans le cas concret du neuroblastome de haut risque, maladie pédiatrique avec encore un pronostic très sombre, l'étude des anomalies génétiques ainsi que de l'évolution clonale des tumeurs ouvrent une porte aux traitements ciblés, non seulement de deuxième, mais surtout de première ligne. L'étude de l'évolution clonale du neuroblastome de haut risque sous traitement ciblé s'impose dans le contexte actuel de développement de nouvelles molécules et représentera un outil pour mettre en évidence les mécanismes récurrents, seuls susceptibles d'avoir une pertinence in vivo, pour ultérieurement prédire la réponse aux traitements ciblées. Nous souhaitons donc connaître l'évolution clonale du neuroblastome de haut risque sous thérapies ciblées pour comprendre quels sont les mécanismes de résistance et d'échappement thérapeutique survenant sous traitement.

  • Titre traduit

    Clonal evolution of High-risk neuroblastoma under targeted treatment


  • Résumé

    Pediatric cancer has globally a good prognosis but the so-called high-risk pediatric tumors remain with a very poor prognosis. High-risk pediatric tumors can be defined histologically (high-risk neuroblastomas; metastatic rhabdomyosarcomas and bone sarcomas; medulloblastomas; high-grade gliomas; rhabdoid tumors; rare tumors) and clinically (non-responding tumors; tumors progressing despite the treatments, relapsing tupors). Independently of histologic and clinical markers, biologic tumor markers contribute to the definition of diagnosis and classification in prognostic groups. The histologic observation of tumors suggests an intra-tumoral heterogeneity and NGS techniques have demonstrated the presence of “clones” characterized by their own genetic abnormalities. In a therapeutical perspective, the identification of this “clonal heterogeneity” needs the isolation of the clones that could be susceptible to determine the tumor behavior, either by their role in the process initiation, metastatic extension, treatment resistance or relapse. Recent studies have demonstrated the interest of circulant tumor DNA (ctDNA) for the follow-up of the tumor burden and for the study of the clonal evolution based on sequential analyses. We would like to know whether the study of ctDNA could inform more specifically than tumor analysis about tumor heterogeneity and clonal evolution of high-risk tumors, to better understand the mechanisms of tumor progression and tumor resistance. We would also like to evaluate the utility of these approaches for the analysis of treatment response. In the specific case of high-risk neuroblastoma, which is still a pediatric disease with a very poor-prognosis, the study of genetic abnormalities and clonal evolution open a very significant door to targeted therapies, not only in second but in first line treatment. The study of clonal evolution of high-risk neuroblastoma is necessary in the current context of new-drug development and could be an important tool for the identification of recurrent mechanisms, with an in vivo pertinence to predict the response to targeted treatments. We would like to study the clonal evolution of high-risk neuroblastoma under target treatments to understand resistance mechanisms and therapeutic escapement during treatment.