Méta-analyses sur données individuelles dans les cancers de l'estomac en situation avancée ou métastatique : Analyse de l'efficacité et de la toxicité de l'Irinotecan. Développements méthodologiques et cliniques

par Ali Chamseddine

Projet de thèse en Santé publique - recherche clinique

Sous la direction de Xavier Paoletti.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Santé Publique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-...) , en partenariat avec Centre de recherche en Epidemiologie et Santé des Populations (laboratoire) , Oncostat (Méthodologie et épidémiologie clinique en oncologie moléculaire) (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (1970-2019) (établissement de préparation de la thèse) depuis le 31-10-2017 .


  • Résumé

    Malgré une baisse de l'incidence et de la mortalité depuis 1975, le cancer gastrique se positionne au niveau mondial en termes d'incidence et de mortalité au 5ème et 3ème rang des cancers, respectivement (1). La moitié des nouveaux cas sont diagnostiqués en Asie de l'Est, notamment au Japon et en Chine, relevant une répartition géographique influencée par des facteurs raciaux, diététiques et socio-économiques. Le cancer gastrique demeure de très mauvais pronostic. Ainsi, la majorité des patients atteints d'un cancer gastrique vont recevoir durant leur maladie une chimiothérapie systémique. En effet plus de la moitié des patients sont diagnostiqués au stade avancé (non résequable) ou récidive après une prise en charge curative chirurgicale. D'un autre côté, la survie médiane dans un contexte métastatique est de 4 à 12 mois, soulignant ainsi le manque de thérapie anti-tumorale efficace à ce stade. L'Irinotecan est une drogue anti-tumorale active et bien tolérée dans le cancer gastrique. Néanmoins, en France, l'Irinotecan n'a pas l'Autorisation de Mise sur le Marché en situation localement avancée ou métastatique, malgré que la qualité de vie est significativement moins détériorée avec l'Irinotecan qu'avec le schéma 5-Fluorouracil-Cisplatine (2). Par ailleurs, de nombreux essais randomisés ont évalué l'apport de différents protocoles de chimiothérapies et/ou thérapies ciblés dans ce contexte-là. Le groupe GASTRIC (Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research through International Collaboration) a réalisé une méta-analyse sur données individuelles des études randomisées en situation avancée (3,4). Cette dernière (en analysant 5 essais et 1380 patients) a montré que les schémas thérapeutiques de première ligne basés sur l'Irinotecan avaient un bénéfice statistiquement significatif en terme de la survie sans progression (HR= 0.81; 95% CI 0.72–0.90) et statistiquement non-significatif en terme de survie globale (HR= 0.90; 95% CI 0.80–1.01). Une mise à jour de la méta-analyse GASTRIC est actuellement en cours au sein de la plateforme de méta-analyse de Gustave Roussy, sous la direction du Dr J-P Pignon. Cependant les premières données de GASTRIC génèrent, en ce qui concerne la place de l'Irinotecan dans la prise en charge du cancer gastrique avancé ou métastatique, des questions méthodologiques et cliniques. Ces dernières vont constituer le fondement de cette thèse.

  • Titre traduit

    Individual patient based Meta-analysis of advanced or metastatic gastric cancer: Assessment of the efficacy and toxicity of Irinotecan. Methodological and clinical developpment


  • Résumé

    Despite the decreasing incidence and mortality of gastric cancer since 1975, the latter is still the 3rd cause of cancer death in the world. Half of the new cases are diagnosed in Est Asia, especially in Japan, China and Korea. Gastric cancer has very poor diagnosis with a high risk of relapse and a short median survival of 8-10 months at advanced/metastatic stages. Although Irinotecan is an active and well-tolerated drug for gastric cancer, it is not approved in France in the advanced/ metastatic setting. The GASTRIC (Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research through International Collaboration) group has performed an individual patient based meta-analysis of trials completed before 2008 in this setting. Based on 5 trials (1380 patients), the GASTRIC group analysis showed some benefit on progression free survival but no effect on overall survival (HR= 0.90; 95% CI 0.80–1.01). As 10 additional trials investigating Irinotecan have been conducted since then, there is a rational to update these results and to determine the role of Irinotecan more in depth. In particular, assessing the impact of Irinotecan (CPT-11) efficacy-toxicity (which was not done previously) may highlight the benefit-risk ratio associated with this compound. This raises both clinical and methodological concern that we propose to address in this PhD thesis. We aim at primary clinical and methodological objectives, and at one secondary objective: 1.The Clinical objective is: - To determine CPT-11 both overall efficacy and toxicity outcomes compared to other chemotherapy drugs (in addition or in substitution to a chemotherapy backbone regimen), in first- or further-line chemotherapy, for each of the RCT carried out since 2008. 2.The Methodological objectives are: -To analyze of the benefit–risk balance of CPT-11. It will be based on a new methodological approach that will apply the GPC extended to several prioritized outcome (e.g., one or more benefit outcomes and one or more risk outcomes). This will be achieved by implementing the measure of treatment effect as in the Marc Buyse's method. -To assess PFS as a surrogate endpoint for OS by studying CPT-11 overall effect at the individual level (does a patient with longer PFS have longer OS) and at the trial level (does a treatment effect on PFS predict a treatment effect on OS). The assessments of the patient-level and the trial-level correlations between surrogate and final end points is is best made using IPD from RCTs. 3.The Secondary objective is : -To investigate variations in patients survival outcomes assessment by interrogating the presence of major prognostic and predictive factors of response to CPT-11-containing regimens. This will lead to adjust treatment comparisons that may point to new directions for future research.