Etude et modélisation de la plasticité cérébrale chez des patients porteurs de lésions gliales de bas grade opérés en chirurgie éveillée

par Arthur Coget

Projet de thèse en Physique

Sous la direction de François Molino.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de École Doctorale Information, Structures, Systèmes (Montpellier ; 2015) , en partenariat avec L2C - Laboratoire Charles Coulomb (laboratoire) et de Département Physique Théorique (equipe de recherche) .


  • Résumé

    Etat de l'art Les gliomes de bas grade sont des tumeurs intracrâniennes parenchymateuses infiltrantes de progression lente. Cette évolution laisse le temps aux réseaux neuronaux de se réorganiser localement ou à distance, ce qui permet d'expliquer pourquoi les patients ne présentent habituellement aucun déficit neurologique au diagnostic bien que la tumeur concerne des zones dites « éloquentes ». Ces lésions sont donc un sujet d'étude particulièrement intéressant dans la compréhension des mécanismes de plasticité cérébrale. La connectivité cérébrale peut être décrite de trois façons en fonction du type de lien qui relie les populations neuronales : en connectivité anatomique ou structurale (lien anatomique), en connectivité fonctionnelle (relation statistique) et en connectivité effective (interaction causale). L'irm fonctionnelle permet d'explorer la connectivité fonctionnelle soit en étudiant la réponse en terme d'activité cérébrale à une tâche, soit au repos. L'irm fonctionnelle de repos est une méthode robuste pour l'étude des réseaux neuronaux. Elle est basée sur la correspondance temporelle, entre régions cérébrales spatialement différentes, des fluctuations de signal Bold. Plusieurs réseaux constants ont été décrits parmi lesquels le réseau en mode par défaut, le réseau sensori-moteur ou le réseau visuel. Cet outil est particulièrement intéressant dans le cadre des tumeurs cérébrales et dans un contexte péri-opératoire. En effet, l'irm fonctionnelle de repos permet d'explorer des patients non coopérants, confus ou présentant un déficit neurologique, puisqu'elle ne nécessite pas la réalisation d'une tâche. Les réseaux neuronaux de repos ont été principalement explorés en irm dans des pathologies psychiatriques ou la maladie d'Alzheimer. Cependant peu d'études se sont intéressés à l'irm fonctionnelle de repos dans un contexte de tumeur cérébral et à notre connaissance seulement deux études (réalisées dans notre institution) ont proposé un suivi longitudinal péri-opératoire de patients atteints de gliome de bas grade en irm fonctionnelle de repos (Vassal et al 2016, Boyer et al 2016). Première partie Objectifs : Objectif principal Nous nous proposons dans une première partie du travail de mesurer les fluctuations de connectivité fonctionnelle en péri-opératoire d'une chirurgie éveillée pour gliome de bas grade afin d'évaluer la plasticité fonctionnelle engendrée par la résection de la tumeur. Nous nous intéresserons donc aux fluctuations post-opératoires immédiates et à court terme (3 mois ) mais également à plus long terme puisque nous disposons de suivi irm réguliers plusieurs années après la chirurgie pour certains patients. Des travaux préliminaires réalisées au cours de mon stage de Master II à l'institut d'imagerie fonctionnelle humaine, nous ont permis de constater des modifications de connectivité fonctionnelle, en post-opératoire immédiat, globales et interhémisphériques entre régions homologues. Nous nous attacherons donc particulièrement à évaluer l'évolution de ce type de connectivité connue sous le nom d'homotopie fonctionnelle dans la littérature. Objectifs secondaires Parallèlement, nous étudierons l'impact de la chirurgie sur les principaux faisceaux de substance blanche en IRM de diffusion, toujours chez des patients ayant subi une chirurgie éveillée pour lésion gliale de bas grade. Enfin nous explorerons les fluctuations de perfusion péri-opératoire en irm afin d'évaluer leur influence sur les résultats de connectivité fonctionnelle. Moyens et méthodes Structures encadrantes : Ce travail sera réalisé en lien étroit avec les équipes : de l'Institut d'Imagerie Fonctionnelle Humaine (I2FH) à l'Hôpital Gui de Chauliac au CHRU de Montpellier, du Service de Neuroradiologie à l'Hôpital Gui de Chauliac au CHRU de Montpellier, et du laboratoire de Physique Charles Coulomb (L2C) - UMR5221 du CNRS à Montpellier. Population L'étude portera sur une cohorte de patients porteurs de lésions gliales de bas grade opérés en chirurgie éveillée au CHRU de Montpellier évalués régulièrement en irm fonctionnelle de repos. Cette cohorte comprend d'ores et déjà 82 patients dont 60 à l'irm 3 Tesla et 22 à l'irm 1.5 Tesla pour lesquels non disposons de séquences d'irm fonctionnelle de repos pré-opératoires, post-opératoires immédiates (dans les 36 h) et au suivi à 3 mois. Acquisition et traitement des données Les équipements IRM utilisés sont la machine Avanto (Siemens) 1.5 Tesla et la machine Skyra (Siemens) 3T , à l'Hôpital Gui de Chauliac au CHRU de Montpellier. Les séquences acquises lors du suivi de ces tumeurs comprennent, entre autres, une séquence fonctionnelle de repos, un tenseur de diffusion et une séquence de perfusion. Le pré-traitement des données de connectivité fonctionnelle sera réalisé à l'aide du logiciel SPM 12 sur MATLAB R2014a et le traitement des données avec le logiciel CONN 16.a. L'ensemble de ces logiciels et d'autres nécessaires sont disponibles au sein de la plateforme I2FH. Résultats attendus : Nous formulons l'hypothèse que la chirurgie éveillée provoque des fluctuations de connectivité fonctionnelle en rapport avec une plasticité cérébrale contrainte par la résection tumorale. Nous essaierons de corréler ensuite ces fluctuations avec d'éventuelles modifications mesurées en terme de connectivité structurale (faisceaux de substance blanche) et hémodynamiques. Deuxième partie Objectif principal : Nous proposons dans cette deuxième partie plus théorique du travail de modéliser les fluctuations de connectivité fonctionnelle mesurées lors de la première partie de l'étude, en y incluant nos connaissances actuelles tant sur l'organisation histologique, anatomique et physiologique des connexions cortico-corticales, que en prenant en compte nos données acquises en terme de connectivité anatomique ainsi que les modifications hémodynamiques influençant le signal Bold. Mathématiquement, des mesures quantitatives de connectivité et de chevauchement de graphes seront utilisées pour mesurer les corrélations au cours du temps des structures à grande échelle, à la fois anatomiques et fonctionnelles. L'introduction de méthodes d'analyse causale pourra ensuite être mise en œuvre pour tenter de comprendre l'éventuelle séparation entre domaines invariants et fluctuants de ces réseaux. Cette dernière étape nous permettra une compréhension globale plus approfondie des mécanismes et des interactions causales sous-jacentes à la plasticité cérébrale dans ce contexte tumoral et chirurgical. En particulier, l'évaluation des fluctuations temporelles de la connectivité fonctionnelle et sa prise en compte dans une étude longitudinale constituera un pas important vers la validation de l'utilisation de cette imagerie dans le contexte du suivi des patients opérés.

  • Titre traduit

    Clinical study and modeling of neuronal plasticity in patients with low grade diffuse gliomas who underwent awake surgery


  • Résumé

    State of the art Gliomas are brain tumors growing slowly enough to leave neural networks time to reorganize themselves. Thus patients at the time of diagnosis doesn't present any neurological deficit, even though tumors affect functional areas of the brain. These tumors are particularly interesting to study and understand neuroplasticity phenomena affecting neural connectivity. In the brain, connectivity can be assessed through three classes of patterns, depending on the kind of link identified between neuronal units : anatomical connectivity (anatomical links via axonal bundles), functional connectivity ( statistical correlations in activity) and effective connectivity ( causal interactions as assessed using a temporal model ). Functional connectivity can be investigated with the help of task functional MRI or resting-state functional MRI. Resting state functional MRI is a well-validated method to study brain networks. It is based on the temporal correspondence of spontaneous fluctuations in BOLD signal from spatially different brain regions, in a task-free or ‘resting' state of the subject. Several consistent network have been described in resting state, such as the so-called default mode network, and the well-known visual processing and sensorimotor networks . One of the advantages of resting state functional MRI is the possibility to explore non-cooperative patients. Indeed patients with brain tumors, specially in perioperative contexts, are likely to be confused or may present deficits ; that could compromise a classical ‘task' fMRI. Many studies have used resting state functional MRI in clinical situations, mainly in Alzheimer's disease and in psychiatric disorders. But few investigations have been dedicated into resting state functional MRI in the context of brain tumors and, to our knowledge, only two works (conducted in our institution) have carried out a longitudinal peri-operative follow-up using resting-state functional MRI on patients with brain gliomas (Vassal et al 2016, Boyer et al 2016). First part Objectives Main objective In the work conducted during my Master II internship in the « Institut d'imagerie functionnelle humaine, I2FH », we've found global functional interhemispheric connectivity changes between homologous regions in immediate post-operative period. This interhemispheric connectivity is known as functional homotopy in litterature. Following this first assessment of perioperative plasticity,in the first part of this PhD, our main objective is to evaluate peri-operative functional connectivity modifications in patients with brain gliomas who underwent awake surgery, in order to assess neuroplasticity generated by tumor resection. We'll focus on immediate post-operative and short-term post-operative (three-months of follow-up) functional connectivty modifications but also on long-term modifications , since some of our patients have a regular follow-up for years which provides a unique opportunity. Secondary objectives In parallel, we'll investigate surgery effects on main bundles of white matters fibers using Diffusion tensor Imaging on the same patients with brain gliomas who underwent awake surgery. As well, we'll study peri-operative MRI perfusion changes in order to evaluate if brain hemodynamic changes could affects our functional connectivity results. Methods This work will be conduct in closely collaboration with research teams of: « Institut d'Imagerie Fonctionnelle Humaine (I2FH) à l'Hôpital Gui de Chauliac au CHRU de Montpellier, Service de Neuroradiologie à l'Hôpital Gui de Chauliac au CHRU de Montpellier, laboratoire de Physique Charles Coulomb (L2C) - UMR5221 du CNRS à Montpellier». Population This study will be performed on a cohort of patients with diffuse low grade gliomas who underwent awake surgery at CHRU of Montpellier and regularly followed with resting state functional MRI. We have already included 82 patients who had available resting state functional images at preopeative, immediate post-operative and 3 months of follow-up stages (60 with images acquired on a 3.0 Tesla system and 22 with images acquired with a 1.5 Tesla system. MRI acquisition, Pre processing and data analysis MRI machines used are 3.0T system Skyra, Siemens and 1.5T system Avanto, Siemens, in « Hôpital Gui de Chauliac » at « CHRU de Montpellier ». Main sequences acquired during the patients MRI follow-up are functional resting state imaging, diffusion tensor imaging and perfusion imaging. Pre-processing of functional connectivity data will be performed using SPM 12 on MATLAB R2014a and data analysis with CONN 16.a toolbox. This softwares and others are availables in « Institut d'Imagerie fonctionnelle humaine ». Expected results We assume obviously that awake surgery will cause functional connectivity changes, related to the neuroplasticity induced by tumor removal. We'll then attempt to evaluate correlations between this changes and potential anatomical connectivity (diffusion tensor imaging) and brain hemodynamic modifications. Second part Main objective In this more theoretical second part, we intend to provide a statistical description and a model of functional connectivity variations observed in the first part of our work. This modelling will include our extended existing knowledges regarding anatomical, histological and physiological organization of cortico-cortical connections. We'll also take into account our data on structural connectivity and our perfusion results. Mathematically , quantitative measures of connectivity and networks graphs overlaps will be used to assess correlations over time in large scale structures, both functional and anatomical. This will provide a basis for the introduction of causal analysis methods, to attempt to understand functionnally distinctions between invariant and variable sub-structures of these neuronal networks. With this last stage we hope to better understand mechanisms and causal interactions underlying neuroplasticity in surgery contexts for brain tumors. In particular, evaluation of time-related functional connectivity variations during a longitudinal study will be an important step in direction of resting state functional imaging validation in these contexts.