Validation de biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement : extension des courbes de prédictivités à un critère de jugement censuré

par Bassirou Mboup

Projet de thèse en Santé publique - biostatistiques

Sous la direction de Aurélien Latouche.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Santé Publique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-...) , en partenariat avec Cancer et Génome: Bioinformatique, Biostatistiques et Epidémiologie d'un système complexe (laboratoire) , Biostatistique clinique (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 02-10-2017 .


  • Résumé

    Il est fréquent en oncologie, de vouloir déterminer si seulement un sous groupe de patients va bénéficier ou pas d'un traitement. C'est un des paradigmes de la médecine personnalisée ou stratifiée. La problématique de recherche de ce projet est motivée par l'essai clinique MINDACT qui visait à évaluer l'intérêt d'un test prédictif (binaire), reposant sur une signature de 70 gènes appelée MammaPrint, pour compléter un test clinico-pathologique, dans la décision de traiter par chimiothérapie adjuvante des femmes opérées d'un cancer du sein à un stade précoce [Cardoso, 2016]. A partir des résultats des tests génomique et clinique, on peut définir 4 groupes de patientes : (Risque fondé sur un test clinique élevé ou bas) x (Risque fondé sur un test Génomique élévé ou bas). À l'heure actuelle, la majorité des patientes ayant un risque fondé sur un test clinique élevé sont traitées. Le groupe cible pour lequel la décision thérapeutique de traiter ou pas par chimiothérapie adjuvante pourrait être améliorée est celui des patientes à haut risque clinique et bas risque génomique (1550 patientes sur les 6693 de l'essai). Pour ce groupe, la décision améliorée pourrait être de ne pas traiter. Le critère de jugement principale était la survie sans métastase distantes à 5 ans sans traitement, pour ce groupe de patientes, et l'analyse a consisté à tester si la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % de la survie sans métastase serait de 92 % ou plus dans le groupe de patientes à haut risque clinique et bas risque génomique. Ce seuil de 92 % correspond à la survie à 10 ans de patientes non traitées avec des Récepteurs Hormonaux négatifs, prédite en employant le calculateur de risque Adjuvant! Online. Les résultats de cet essai suggèrent que le test génomique MammaPrint permettrait d'éviter une chimiothérapie après la chirurgie à 46 % des patientes présentant un cancer du sein à un stade précoce, mais considérées jusqu'à présent comme à haut risque clinique.

  • Titre traduit

    Validation of predictive biomarkers with time-to-event endpoint


  • Résumé

    A major challenge in oncology drug development remains the identification of predictive biomarkers of efficacy, especially for targeted agents and immuno-therapeutic agents. The increased knowledge of cancer biology has led to the identification of cancer molecular alterations that participate in cancer proliferation, metastases or angiogenesis. This has led to the development of targeted therapies that specifically modulate these molecular alterations or their pathways with an ultimate aim of avoiding giving ineffective and potentially toxic drugs to patients who will not benefit from them. Such a predictive biomarker is a single trait or signature of traits that separates a population of patient with respect to the outcome of interest in response to a particular targeted treatment. Furthermore, quantifying long-term benefit of treatment assignment strategy is a central aspect for decision making and for guiding potential reimbursement of predictive genomic tests. The main objective of this thesis will be devoted to the development of statistical methodology for the validation of predictive biomarkers, a brick that play a major role in the precision medicine. Common strategy for validating the predictive capability of a biomarker rely on testing for a treatment by biomarker interaction in a regression model where the outcome of interest is the progression free survival, a proxy for treatment response. We motivate the need for a different approach. Firstly because two biomarkers can have the same interaction with the treatment but drastically different discrimination performance in terms of their ability to distinguish the individuals who will developed the disease and those who will not [Huang, 2012] Secondly, such strategy does not provide a clinically relevant measure of the benefit of using the biomarker to select treatment. A strong interaction is important but not sufficient for adequate biomarker performance In fact the existing methodology is limited to a binary event indicator disregarding the timing of the event. This modelling mixes up very different patients dynamic of response all together and lacks of incorporating the time dimension. This feature is central in the validation of predictive biomarker either, in early phase 2 trial for guiding treatment decision (short term decision) or for long term evaluation of the benefit of a policy guided by a predictive biomarker. Heterogeneity in time to treatment response is a sound information that should not be discarded in the modeling of the risk; Extending these criteria to survival outcomes is generally not straightforward, especially because of the presence of censored data since the vital status or failure indicator is not known for every patient.