Effet thérapeutique des MSC dans l'infarctus du myocarde : étude des mécanismes et des modulations par le voie PPARβ/δ

par Charlotte Sarre

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de Farida Djouad et de Stéphanie Lemaire.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé , en partenariat avec IRMB - Cellule souches, plasticité cellulaire, régénération tissulaire et immunothérapie des maladies inflammatoires (laboratoire) et de Adult mesenchymal stem cell tissue hemostasis and regeneration. (equipe de recherche) depuis le 01-09-2017 .


  • Résumé

    Depuis plusieurs décennies, les cellules souches mésenchymateuses adultes (CSM) sont étudiées en vue de leur utilisation en médecine régénératrice. Les CSM jouent un rôle clé dans la régénération tissulaire soit localement, soit à distance en sécrétant des facteurs trophiques. Les CSM atténuent les lésions tissulaires en inhibant l'apoptose et la fibrose et favorisent l'angiogenèse, le recrutement et la prolifération de cellules souches endogènes tout en régulant la réponse immunitaire (Maumus et al. 2013). Or, malgré l'effet bénéfique significatif des CSM dans des modèles précliniques de maladies dégénératives, leurs mécanismes d'action sont encore mal connus. De plus, leur potentiel régénératif sur le long terme n'a jamais été démontré. Récemment, nous avons identifié PPARβ/δ comme marqueur du potentiel immunorégulateur et thérapeutique des CSM dans un modèle d'arthrite expérimentale. Les CSM déficientes en PPARβ/δ, disponibles au laboratoire, ont un potentiel immunosuppresseur et thérapeutique accru (Luz-Crawford et al. 2016). Le projet de Charlotte Sarre visera à étudier le rôle des CSM dans une autre application, l'infarctus du myocarde dont les lésions sont le siège d'inflammation et d'apoptose à la reperfusion. L'absence de régénération spontanée du myocarde adulte entraine la formation d'une cicatrice fibreuse non contractile conduisant à l'insuffisance cardiaque. Le but de ce projet sera d'étudier l'effet de la modulation de PPARβ/δ dans les CSM dans un modèle d'ischémie-reperfusion (I/R) myocardique afin d'améliorer leur efficacité thérapeutique et d'identifier les facteurs clés utilisables dans de futurs essais précliniques et cliniques. Les objectifs spécifiques sont, dans un modèle murin d'I/R ex vivo, (1) de déterminer les effets thérapeutiques des CSM, (2) de définir la signature moléculaire des CSM activées par l'environnement du myocarde infarci et (3) de montrer l'effet thérapeutique des molécules identifiées. (4) L'effet de la modulation de PPARβ/δ dans les CSM sera testé sur le phénotype des cardiomyocytes. (5) Parallèlement nous étudierons in vivo la fonction cardioprotectrice et régénératrice des CSM modulées pour PPARβ/δ.

  • Titre traduit

    PPARβ/δ priming of MSC to enhance their therapeutic effect in cardiac muscle disorders


  • Résumé

    For several decades, adult mesenchymal stem cells (MSCs) have been studied for their use in regenerative medicine. MSCs play a key role in tissue regeneration either locally or remotely by secreting trophic factors. MSCs attenuate tissue damage by inhibiting apoptosis and fibrosis and promote angiogenesis, recruitment and proliferation of endogenous stem cells while regulating the immune response (Maumus et al., 2013). However, despite the significant beneficial effect of MSCs in preclinical models of degenerative diseases, their mechanisms of action are still poorly understood. In addition, their long-term regenerative potential has never been demonstrated. Recently, we identified PPARβ/δ as a marker of the immunoregulatory and therapeutic potential of MSCs in an experimental arthritis model. MSCs deficient in PPARβ/δ, available in the laboratory, have an increased immunosuppressive and therapeutic potential (Luz-Crawford et al., 2016). The thesis project of Charlotte Sarre will be to study the role of MSCs in another application, myocardial infarction, which is the site of inflammation and apoptosis in particular at reperfusion. The absence of spontaneous regeneration of the adult myocardium leads to the formation of a non-contractile fibrous scar leading to heart failure. The aim of this project will be to study the effect of PPARβ/δ modulation in MSCs in a myocardial ischemia-reperfusion (IR) model to improve their therapeutic efficacy and to identify key factors usable in future preclinical and clinical trials. The specific objectives are, in an ex vivo IR murine model, (1) to determine the therapeutic effects of MSCs, (2) to define the molecular signature of MSCs activated by the infarct's environment and (3) to show the therapeutic effect of the identified molecules. (4) The effect of PPARβ/δ modulation in MSCs will be tested on the cardiomyocyte phenotype. (5) In parallel, we will study in vivo the cardioprotective and regenerative functions of MSCs modulated for PPARβ/δ.