Programme de réplication spatio-temporelle du génome humain et son impact sur la stabilité du génome dans les cellules normales et cancéreuses

par Weitao Wang

Projet de thèse en Génomique

Sous la direction de Chunlong Chen.

Thèses en préparation à Paris Sciences et Lettres , dans le cadre de Complexité du vivant , en partenariat avec DYNAMIQUE DE L'INFORMATION GENETIQUE : BASES FONDAMENTALES ET CANCER (laboratoire) et de Institut Curie (Paris) (établissement de préparation de la thèse) depuis le 05-10-2017 .


  • Résumé

    A chaque division cellulaire des cellules humaines, des dizaines de milliers d'origines de réplication doivent être activés pour assurer la duplication complète> 3 milliards de paires de bases du génome. Ce programme doit s'adapter à la différenciation et le développement cellulaire, dont la dérégulation peut remettre en cause la stabilité du génome et conduit à des mutations, le cancer et de nombreuses autres maladies génétiques. Cependant, en dépit des études intensives, les mécanismes qui coordonnent où et lorsque la réplication est initiée dans le génome humain sont encore mal connus. Notre équipe se concentre sur l'utilisation des approches à haut débit et l'analyse des données du génome entier pour étudier le programme de réplication spatio-temporelle du génome humain et son impact sur la stabilité du génome. Récemment, en collaboration avec des biologistes expérimentaux, nous avons mis au point la coupe génomique de pointe approches étudier le programme de réplication humaine. Ces données fournissent de nouvelles informations sur les liens entre la réplication, la transcription des gènes, la modification épigénétique et de l'organisation du génome 3D. Cependant, toute l'image est loin d'être claire et mérite une enquête plus approfondie. Dans ce projet, nous allons combiner haut débit unique séquençage moléculaire, modélisation mathématique et l'analyse bio-informatique pour étudier le programme de réplication du génome humain dans divers types de cellules normales et cancéreuses et d'étudier la façon dont ses effets de la déréglementation sur l'instabilité du génome. Nous développerons nouveau génome approches -WIDE pour analyser la réplication de l'ADN à une résolution unique molécule pour étudier l'hétérogénéité de la réplication de cellule à cellule. la modélisation mathématique et l'analyse bio-informatique sera réalisée pour déchiffrer les déterminants génétiques et épigénétiques qui régissent l'activité d'origine dans l'espace et le temps. Enfin, nous analysera la façon dont la déréglementation de ces processus contribue à l'instabilité du génome et les maladies humaines. Ce projet innovant pluridisciplinarité établira de nouvelles techniques et de fournir de nouvelles données importantes pour les communautés scientifiques plus larges de travail sur le programme de réplication de l'ADN et la santé humaine.

  • Titre traduit

    Spatio-Temporal Replication Program of the Human Genome and its Impact on Genome Stability in Normal and Cancer Cells


  • Résumé

    At each cell division of human cells, tens of thousands of replication origins need to be activated to ensure complete duplication of >3 billion base pairs of the genome. This program must adapt to cell differentiation and development, whose deregulation can challenge genome stability and leads to mutations, cancer and many other genetic diseases. However, despite intensive studies, the mechanisms that coordinate where and when replication initiates in the human genome remain poorly known. Our team focuses on using high-throughput approaches and genome-wide data analyses to study the spatio-temporal replication program of the human genome and its impact on genome stability. Recently, in collaboration with experimental biologists, we have developed cutting edge genomics approaches to study the human replication program. These data provide new insight into the links between replication, gene transcription, epigenetic modification and 3D genome organization. However, the entire picture is far from clear and deserves further investigation. In this project, we will combine high throughput single molecule sequencing, mathematical modeling and bioinformatics analysis to study the replication program of the human genome in various normal and cancer cell types and to study how its deregulation impacts on genome instability. We will develop new genome-wide approaches to analyze DNA replication at single molecule resolution to study the cell-to-cell heterogeneity of replication. Mathematical modeling and bioinformatics analysis will be performed to decipher the genetic and epigenetic determinants that govern origin activity in space and time. Finally, we will analyze how deregulation of these processes contributes to genome instability and human diseases. This innovative pluridisciplinary project will establish novel techniques and provide important new data for the wider scientific communities working on DNA replication program and human health.