Dialogue microtubules-septines dans la migration des cellules cancéreuses chimiorésistantes aux taxanes

par Joelle Salameh

Projet de thèse en Physiologie, physiopathologie

Sous la direction de Christian Poüs et de Anita Baillet.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (2015-.... ; Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) , en partenariat avec Physiopathogenèse et Traitement des Maladies du Foie (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2017 .


  • Résumé

    La résistance des cellules tumorales aux taxanes limite l'emploi de ces agents thérapeutiques en clinique. Nous avons identifié de nouveaux facteurs impliqués dans l'altération de leur cible principale, la dynamique des microtubules (MTs), dans des cellules de carcinome mammaire MDA-MB 231 que nous avons adaptées au Taxol. Ces cellules présentent un accroissement de dynamique microtubulaire par rapport aux cellules sensibles dont elles sont issues. Elles montrent une surexpression et un accroissement du recrutement sur les MTs de protéines de la famille des septines (incluant la SEPT9_i1) et une augmentation de la polyglutamylation à longue chaîne de la tubuline. Nous avons établi que les septines servent de protéines d'échafaudage pour recruter les enzymes Tubulin Tyrosine Ligase-Like (TTLL) et les carboxypeptidases (CCP) qui contrôlent la longueur de ces chaînes. En aval, le recrutement accru sur les MTs des facteurs de sauvetage et de catastrophe CLIP-170 et MCAK accélèrerait la dynamique microtubulaire pour contrer l'effet stabilisateur du Taxol. De façon remarquable, la chimiorésistance est corrélée avec la relocalisation des septines depuis les microfilaments d'actine (MFs) vers les MTs. Qu'il s'agisse de tumeurs naïves à fort potentiel métastatique ou ayant acquis une chimiorésistance, l'invasion cellulaire est une caractéristique des tumeurs malignes de mauvais pronostic. Nous avons initié la caractérisation du comportement migratoire de nos cellules résistantes et avons pu observer que la migration, en particulier la directionnalité, des cellules résistantes est perturbée. Notre projet consiste à mieux comprendre les bases moléculaires de la localisation physiologique et le changement de localisation subcellulaire des septines résultant de l'adaptation aux taxanes. Les liens avec la capacité de migration et d'invasion des cellules résistantes seront par ailleurs explorés. Ces études pourraient nous permettre de proposer à terme de nouvelles cibles thérapeutiques pour limiter la chimiorésistance acquise aux taxanes ainsi que le pouvoir métastatique de telles tumeurs.

  • Titre traduit

    Interplay between microtubules and septins in the migration of taxane-resistant cancer cells


  • Résumé

    Tumor cell resistance to taxanes limits their use in clinical practice. We have identified in MDA-MB 231 breast cancer cells adapted to Taxol new factors involved in the alteration of microtubule (MT) dynamics, which is the main target of taxanes. These Taxol-adapted cells exhibit a higher level of MT dynamics compared to their sensitive couterpart. They display enhanced expression and recruitment to MTs of proteins of the septin family (including the SEPT9_i1 isoform) and increased tubulin long-chain polyglutamylation. We have established that septins function as scaffolding proteins for recruiting polyglutamylation enzymes (Tubulin-Tyrosine Ligase Like, TTLL and Cytosolic CarboxyPeptidases, CCP), which control the length of the polyglutamate side-chains. Downstream of this, higher levels of the rescue and catastrophe factors CLIP-170 and MCAK are found on MTs and would account for their increased dynamics to counteract the stabilizing effect of Taxol. Remarkably, taxane resistance correlates with septin relocalization from actin microfilaments (MFs) to MTs. Both in naive or in metastatic tumors, cell invasion is characteristic of the bad prognosis of malignant tumors. We have initiated the study of cell migration of our resistant breast cancer cells and have already observed the impairment of migration directionality. Our projet will consist in better understanding the molecular bases of septin subcellular localization in basal conditions and after taxane adaptation. The relationship with cell migration and invasion will also be explored. These studies would allow us to propose new therapeutic targets to limit acquired taxane-resistance and metastatic dissemination.