La voie TNF/TNFR2 comme une nouvelle immunothérapie anti-tumorale ciblant les points de contrôle dans l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.

par Audrey Moatti

Projet de thèse en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de José Cohen.

Thèses en préparation à Paris Est , dans le cadre de SVS - Sciences de la Vie et de la Santé , en partenariat avec IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale (laboratoire) et de Eq 21 - Immunopathologie rénale et transplantation (equipe de recherche) depuis le 03-10-2016 .


  • Résumé

    Les thérapies cellulaires à base de lymphocytes T régulateurs peuvent moduler l'alloréactivité après une transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (alloCSH). Ce type de thérapie reste malgré tout difficile à développer, coûteux et long à mettre en place. Ce projet de thèse s'appuie (i) sur des publications récentes qui ont montré que le TNF peut amplifier la proliferation et l'action suppressive des cellules T régulatrices en interagissant avec le TNFR2 présent à leur surface et (ii) sur des données préliminaires décisives sur l'alloCSH obtenues au laboratoire démontrant que la prévention de la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) par transplantation de Treg est également fortement dépendante de l'expression du TNFR2 par ces cellules. Ainsi la voie du TNF/TNFR2 semble représenter une opportunité de moduler efficacement l'alloréactivité dans l'alloCSH soit en l'exacerbant pour améliorer l'effet anti-leucémique de ce type de greffe, soit au contraire en le réduisant pour contrôler la GvHD. Nous souhaitons valider cette nouvelle approche thérapeutique sur des modèle d'alloCSH expérimentaux ainsi que sur des modèle de xéno-GVHD induits par l'injection de cellules immunitaires humaines à des souris immunodéficientes en utilisant soit (i) des molécules anti-TNF pour bloquer l'action des Treg ou (ii) des agonistes du TNFR2 pour exacerber l'effet des Tregs. Ces modèles murins et outils moléculaires nous permettront également d'étudier des aspects fondamentaux de la réponse immunitaire alloréactive dans le contexte particulier de l'alloCSH. Finalement, ce projet translationnel apportera en plus des outils biologiques de grade clinique nécessaires, les conditions optimales d'utilisation de ces différentes molécules qui seront utiles pour la mise en place d'une futur essai clinique en alloCSH.

  • Titre traduit

    The TNF/TNFR2 pathway as a new target for anti-tumor immune checkpoint therapy in allogeneic stem cell transplantation.


  • Résumé

    Treg-based cell therapy can modulate alloreactivity after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloSCT). However, this approach remains difficult to develop, costly and time consuming. The present project relies (i) on recent publications showing that TNF boost proliferation and suppressive activity of Treg by interacting with their TNFR2 and (ii) on our decisive preliminary data in alloSCT showing that the suppression of GVHD obtained by transfer of Treg also strongly depends on TNFR2 expressed by Treg. We thus hypothesized that TNF/TNFR2 pathway represents an opportunity to efficiently modulate alloreactivity in alloSCT to either exacerbate it for a powerful anti-leukemic effect or, to strongly reduce it to control GVHD. We aim to validate this new therapeutic approach in experimental alloSCT as well as in xenogeneic GVHD induced by human immune cell administration in immune deficient mice using (i) either anti-TNF molecules to abolish Treg effect or (ii) TNFR2 agonists to boost Treg effect. These models and tools will also allow us to tackle fundamental aspects of the alloreactive immune response in the particular setting of alloSCT. Thus, our translational project will bring not only clinical grade biological tools needed to reach this goal but also the different molecules operating conditions that will be useful for the design of a future clinical trial in alloSCT.