Rôle des vésicules extracellulaires dans la pathogenèse de la résistance à l’insuline dans le syndrome métabolique

Role of extracellular vesicles in the pathogenesis of insulin resistance during metabolic syndrome

• Auteur / Autrice : Sakina Ali
• Direction : Carmen Martinez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine
• Date : Soutenance le 16/12/2020
• Etablissement(s) : Angers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Stress Oxydant et Pathologies Métaboliques (Angers)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre-Henri Ducluzeau, Concepción Peiró, Bertrand Kaeffer
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre-Henri Ducluzeau, Concepción Peiró

Mots clés

Mots clés contrôlés

Physiopathologie

Cellules endothéliales

Récepteurs de type Toll

Vésicules extracellulaires

Insulinorésistance

Syndrome métabolique

Mots clés libres

Syndrome métabolique

Dysfonction endothéliale

Résistance à l’insuline

Axe TLR4-LPS

Metabolic syndrome

Endothelial dysfunction

Insulin resistance

TLR4/LPS axis

Résumé

Le syndrome métabolique (SMet) est un ensemble de troubles métaboliques associés à une dysfonction endothéliale et à une résistance à l’insuline. Grâce à leur cargaison qu’ils peuvent transférer d’une cellule à l’autre, les vésicules extracellulaires (VEs), incluant les grandes (lEVs) et les petites (sEVs) vésicules sont impliquées dans différentes voies de communication intercellulaire. Parmi toutes les recherches menées sur les VEs, l’étude de leur implication dans la physiopathologie des maladies métaboliques a mis en évidence de nombreuses communications intercellulaires délétères pour le système vasculaire et pour la signalisation de l’insuline. Les objectifs de mon projet de thèse étaient de caractériser les sEVs circulants de patients SMet et non-SMet, d’évaluer leur effet métabolique sur la fonction endothéliale et enfin d’analyser l’effet des lEVs et des sEVs sur les cellules et tissus cibles de l’insuline. Premièrement, nous avons montré que la concentration circulante des sEVs étaient positivement corrélées avec les critères du SMet, notamment l’obésité viscérale, l’hypertension, la résistance à l’insuline et la dyslipidémie. Nous avons montré que les SMet-sEVs, enrichies en LPS, sont impliqués dans le développement d’une dysfonction endothéliale via l’activation de la voie de signalisation de TLR4. Deuxièmement, nous avons démontré que les deux sous-types de VEs peuvent induire une résistance à l’insuline dans les organes périphériques via des mécanismes moléculaires différents. Ces résultats ont permis de mettre en évidence les voies moléculaires par lesquelles les VEs participent aux altérations métaboliques associées à la dysfonction endothéliale et à la résistance à l’insuline pendant le MetS.

Metabolic syndrome (MetS),characterized by interconnecting metabolic disorders, is associated with endothelium dysfunction and insulin resistance. Thanks to their ability to transfer their cargo to recipient cells, extracellular vesicles (EVs), including large(lEVs) and small (sEVs) vesicles are involved indifferent intercellular communication pathways. Among the research conducted on EVs, the study of their involvement in the pathophysiology of metabolic diseases have highlighted numerous intercellular communication that are deleterious for the vascular system and for insulin pathways. My thesis project aims were to characterize circulating EVs from non-MetS and MetSpatients, to evaluate their metabolic effect on endothelial function, and to analyze lEVs andsEVs effects on insulin target cells and tissues. First, we shown that circulating concentration of sEVs were positively correlated with MetS criteriain cluding visceral obesity, hypertension, insulin resistance and dyslipidemia. We have shown that MetS sEVs, enriched with LPS, are involved in the development of endothelial dysfunction through the activation of the TLR4 signaling pathway. Second, we demonstrated that both subtype of EVs can induce insulin resistance in peripheral tissues via different molecular mechanisms.These results allow understanding the molecular pathways by which EVs participate in metabolic alterations associated with endothelial dysfunctions and insulin resistance during MetS.