Les sels d'argent, des catalyseurs performants pour la synthèse de composés cycliques et O-hétérocycliques

par Bao Yu

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Geoffroy Sorin et de Janick Ardisson.

Thèses en préparation à l'Université de Paris (2019-....) , dans le cadre de ED 563 Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries .


  • Résumé

    Lors de nos travaux sur la synthèse totale de Vibsatine A et B, nous avons découvert une cyclisation sans précédent médiée par une combianison cuivre (II)/pyrrolidine dans le toluène à partir de cétone contenant un alcyne terminal. Cette cyclisation a conduit à une molécule complexe contenant un motif 2,3-dihydrofurane. Après optimisation, nous n'avons jamais pu dépasser le rendement de 60% dû à une réaction secondaire d'homocouplage. L'argent et le cuivre appartenant aux «coinage metals», ils possèdent des propriétés assez similaires. Cependant, les sels d'argent sont moins enclins à induire des réactions de d'homocouplage de Glaser et se sont avérés bien plus performant lors de cette réaction. Nous avons établi deux types de conditions permettant l'accès à des dérivés 2,3-dihydrofuranes complexes et / ou très encombrés par une cyclisation formelle de type [3 + 2]. La réaction a montré une bonne chimiosélectivité, délivrant les produits attendus avec des rendements modérés à très bons avec une bonne sélectivité (jusqu'à 95/5). Plus de 15 exemples de cyclo-adduits ont ainsi été obtenus. D'un point de vue mécanistique, nous pouvons affirmer que la réaction s'opère via la formation d'un intermédiaire allényl-argent. Cette affirmation a été corroborée par des calculs DFT et des réactions tests En parallèle de nos travaux sur la synthèse de 2,3-dihydrofurane, nous avons également testé la réactivité de cétone non activée et énolisable afin de reproduire le résultat obtenu par Kirsch et al. À notre grande surprise, nous n'avons détecté que des traces de 2,3-dihydrofurane alors que le produit majoritaire était la formation d'un dérivé furane inattendu. Les furanes sont des motifs intéressants car très utiles autant d'un point de vue synthétique que par leurs diverses propriétés biologiques. Ainsi, nous avons décidé de développer une nouvelle voie de synthèse de ces dérivés furaniques. La procédure est facile à mettre en oeuvre et utilise des conditions douces. À partir de substrats facilement disponibles, nous avons pu synthétiser plus de trente furanes avec des rendements bons à modérés. Malgré plusieurs tentatives, nous n'avons toutefois pas pu rendre la réaction catalytique en argent. Les conditions de cyclisation se sont également avérées appropriées pour un procédé en un seul pot. Dans certains cas, non seulement ce procédé en un seul pot s'est avéré plus efficace mais également plus intéressant d'un point de vue environnemental puisqu'une seule purification sur colonne était nécessaire. A ce jour, le mécanisme n'a pas été complètement élucidé mais des calculs DFT sont en cours et devraient nous aider à déterminer le bon chemin réactionnel. Au cours de cette dernière étude, nous avons également criblé différentes longueurs de chaîne portant un fragment alcyne afin d'obtenir des analogues cycliques à 6 chaînons. Etonnamment, en fonction du modèle de substitution de la cétone, la réaction a conduit à des furanes bicycliques ou à un adduit cyclohexén-yne. Intrigués par ce comportement polyvalent, nous avons poursuivi nos recherches sur cette nouvelle transformation car nous pouvions atteindre des structures complexes en une seule étape avec des conditions douces à partir de malonate facilement disponible. Des conditions optimisées ont été établies et plusieurs systèmes enyne contenant un cycle à six chaînons ont été obtenus avec des rendements modérés à bons grâce à ces conditions. Nous avons proposé un mécanisme plausible pour cette transformation unique expliquant le résultat et le rendement observé pour certain produit. Cette étude est actuellement en cours dans notre laboratoire. Par le biais de ces trois méthodologies, nous avons pu développer de nouvelles transformations impliquant la chimie des alcynes terminaux vis à vis des sels d'argent et identifié la puissance de cette combinaison unique pour la création de multiples liaisons C-C et C-O en une seule étape.

  • Titre traduit

    Silver salts useful catalysts for the synthesis of cyclic and O-heterocyclic frameworks


  • Résumé

    During our work on total synthesis of Vibsatine A and B, we discovered an unprecedented cyclization promoted by a mixture of copper(II)/pyrrolidine in toluene from ketone containing terminal alkyne moiety. This cyclization led to a complex molecule containing 2,3-dihydrofuran. However, after optimization of the reaction condition, we were still unable to exceed 60% yield The main issue for this reaction was the Glaser-Hay coupling side reaction, which significantly undermined the success of expected cyclization reactions and therefore decreasing the conversion of starting materials in favour of expected product. In addition, the reaction required harsh conditions rendering it not suitable for sensitive substrates. At last, reproducibility issues were also encountered during our optimization works and were not solved. To this aim, we selected silver salt as new catalyst to perform this transformation. Indeed, silver and copper belongs to "coinage metals" and therefore possess quite similar properties to copper but it is less prone to promote Glaser coupling reaction. We established two optimized conditions allowing the access to complex and/or highly congested 2,3-dihydrofurans derivatives through a formal [3+2] cyclization. The reaction showed good functionality tolerance, yielding the product in moderate to very good yield with good selectivity (up to 95/5). More than 15 examples of cyclization have thus been described. However, this cyclization seems circumvent to intramolecular fashion. Mechanistically, we can affirm that the reaction operates through the formation of an allenyl silver intermediate, which is supported by DFT calculations and our mechanistic investigations. In parallel to our work on 2,3-dihydrofuran synthesis, we also tried simple enolizable ketone in order to reproduce the result obtained by Kirsch et al. To our surprise, only traces of 2,3-dihydrofuran we detected whereas the main product was the formation of an unexpected furan derivative. This latter is very interesting since they are very useful from a synthetic point of view as well as their various biological properties. Thus, we decided to developp a new route for the synthesis of furan derivatives. The procedure is easy to set-up and uses mild conditions. From readily available substrates, we synthetized more than thirty furans in good to moderate yields. Despite several attempts, we were unfortunately unable to make the reaction catalytic in silver. To our delight, the cyclization conditions were also found suitable for one-pot process. In some cases, not only the one-pot process is more efficient, but also it is more interesting in an environmentally point of view since only one column purification is required. The mechanism has not been fully elucidated but DFT calculations are in progress and should help to determine the right synthetic pathway. We also screened different length of chain bearing alkyne moiety in order to reach 6-membered ring analogs. Depending on the substitution pattern of the ketone, the reaction led to bicyclic furans or cyclohexenyne adduct. Intrigued by this versatile behavior, we pursued our investigations on this new transformation since we could reach complex structures in a single step with smooth conditions from readily available malonate. Optimized conditions were established and several six membered ring containing enyne systems were obtained in moderate to good yields thanks to this condition. We proposed a plausible mechanism for this unique transformation explaining the outcome and the yield observed for some product. This survey is currently ongoing in our laboratory. Through these three methodologies, we developed new transformations implying terminal alkyne/silver chemistry and pinpointed the powerfulness of this unique combination for the creation of multiple C-C and C-O bonds in a single step.