GCN2 : Une cible thérapeutique innovante de la maladie veino-occlusive pulmonaire

par Grégoire Manaud

Projet de thèse en Physiologie, physiopathologie

Sous la direction de Frédéric Perros.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (2015-.... ; Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) , en partenariat avec Hypertension Artérielle Pulmonaire : Physiopathologie et Innovation Thérapeutique (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-11-2017 .


  • Résumé

    La maladie veino-occlusive pulmonaire (MVOP) est une cause extrêmement grave d'hypertension pulmonaire (médiane de survie : 2 ans), résultant de l'obstruction progressive des petites veines pulmonaires. La transplantation pulmonaire est la seule thérapie pour les patients éligibles. Nous avons identifié des mutations dans le gène eukaryotic translation initiation factor 2α kinase 4 (EIF2AK4 aussi appelé GCN2) comme étant la cause génétique principale des MVOP héritables. Nous avons également identifié des facteurs de risques des formes non héritables, comme les chimiothérapies, l'exposition professionnelle aux solvants organiques ou le tabagisme, et créé le premier modèle de MVOP chez le rat induit par l'exposition à la mitomycine (un agent chimiothérapeutique). L'objectif global de ce projet est de découvrir les mécanismes cellulaires et moléculaires à l'origine de l'apparition de la MVOP, et d'identifier de nouvelles options thérapeutiques pour cette maladie orpheline extrêmement sévères. Nous visons dans ce projet à : 1. Caractériser les rats mutés pour Gcn2 et étudier en culture le comportement des cellules des vaisseaux sanguins pulmonaires de ces rats et celles des patients mutés pour GCN2 ; 2. Identifier les altérations moléculaires liées à la déficience en GCN2 et évaluer leurs conséquences sur la structure et la fonction des vaisseaux pulmonaires ; 3. Valider les nouvelles cibles thérapeutiques identifiées, dans nos modèles animaux de MVOP. Ce projet de thèse repose sur des données préliminaires robustes. Les rats Gcn2-/- que nous avons générés développent des altérations vasculaires et hémodynamiques spontanées compatibles avec une vasculopathie de type MVOP à partir de 7 mois d'âge. Nous voyons également des altérations échocardiographiques compatibles avec une MVOP dès 2 mois d'âge quand les animaux sont soumis à un retard de croissance intra-utérin induit par restriction alimentaire de la mère, ce qui est très pertinent vis-à-vis du rôle physiologique de GCN2 (senseur du manque en acides aminés).

  • Titre traduit

    GCN2 : A innovative therapeutic target in pulmonary vein-occlusive disease


  • Résumé

    Pulmonary veino-occlusive disease (PVOD) is a major cause of pulmonary hypertension (median survival rate: 2 years) resulting of a progressive obstruction of small pulmonary veins. Pulmonary transplantation is the only efficient therapy for eligible patients. We have identified mutations in the eukaryotic translation initiation factor 2α kinase 4 gene (EIF2AK4 also called GCN2) as the main genetic cause of heritable PVOD. We have also identified chemotherapeutics agents, organic solvents or tabagism as risks factors for non-heritable forms of PVOD. By the way we have created the first animal model in rat by the exposition of mitomycin (a chemotherapeutic agent) The global objective of this project is to discover the cellular and molecular mechanism which leads to the PVOD, and identified new therapeutically options for this orphan disease In this project we will focus on: 1. Characterization of the rats GCN2 -/- and study the pulmonary endothelial cell behaviour in culture from GCN2 -/- rats and patients. 2. Identification of molecular alterations linked to the lack of GCN2 expression and evaluates the consequences pulmonary vessels structure and function. 3. Validation of new therapeutics targets previously identified in our PVOD animal model. This PhD project stands on strong preliminaries data. After 7 months, GCN2 -/- rats that we have previously generated shows spontaneous vascular and hemodynamic alterations compatible with a disease like PVOD. After 2 months we also have saw some alterations compatible with a PVOD disease when the animals are subjected to intrauterine growth retardation induced by food restriction of the mother, which is very relevant to the physiological role of GCN2 (amino acid deficiency sensor).