Inhibiteurs de verrous immunologiques dans l'infection expérimentale au VIH

par Laura Labarthe

Projet de thèse en Immunologie

Sous la direction de Christine Bourgeois.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (2015-.... ; Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) , en partenariat avec Centre de recherche en immunologie des infections virales et des maladies auto-immunes (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-11-2016 .


  • Résumé

    L'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) est caractérisée par une déplétion progressive des cellules T CD4+ ainsi que par un dysfonctionnement des cellules T, ce qui conduit au stade de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Les traitements antirétroviraux permettent de réduire la charge virale sans pour autant entrainer l'élimination complète du virus. Toutefois, certains travaux basés sur le dysfonctionnement de la réponse cellulaire T ont révélé un rôle important de la molécule PD-1 dans la latence du virus ainsi que dans l'exhaustion des cellules T CD8+ et T CD4+ en phase chronique de l'infection. Au vu de résultats très encourageants des traitements inhibiteurs de check-points dans les contextes tumoraux, l'utilisation de ces molécules dans le contexte de l'infection virale chronique doit être évaluée. Dans ce but, nous utiliserons un modèle de souris humanisées pour des composants du système immunitaire (souris HSI) développé par Axenis. Mis à part le fait que les souris HSI sont, avec le chimpanzé, les seuls modèles dans lesquels l'infection expérimentale au VIH-1 peut être établie, elles présentent un certain nombre d'avantages significatifs : (i) caractéristiques de l'infection VIH proches de celles observées chez l'Homme ; (ii) infection VIH par voie muqueuse possible ; (iii) possibilité d'étudier la pathogénèse, la latence virale ainsi que les stratégies de prévention ou de thérapie ; (iv) coût significativement moindre par rapport aux primates non-humains les moins coûteux. Ce programme de recherche permettra de définir la combinaison d'inhibiteurs des points de contrôle du système immunitaire la plus efficace. Un premier objectif est d'évaluer le profil d'expression des différents inhibiteurs selon le stade de différenciation des lymphocytes T CD4+ et T CD8+ et de leur localisation dans les tissus. Dans un second temps, j'évaluerai l'efficacité et les potentiels effets indésirables des traitements ciblant des points de contrôles du système immunitaire. Du point de vue industriel, ce projet permettra d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques attractives. De plus, ce travail découlera sur une preuve de concept de l'application d'inhibiteurs de verrous immunologiques chez la souris HSI qui ouvrira la porte à de nombreuses possibilités de service en R&D autour de ces stratégies thérapeutiques, notamment dans le domaine de l'immuno-oncologie.

  • Titre traduit

    Anti-immune checkpoints in the HIV experimental infection


  • Résumé

    The human immunodeficiency virus type 1 infection (HIV-1) is characterized by a progressive depletion of CD4 T cells and by a dysfunction of T cells, which leads at the stage of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). The antiretroviral treatments enable to reduce the viral load without leading to the complete elimination of the virus. However, some works based on the T cells dysfunction revealed an important role of the PD-1 molecule in the viral latency as well as in the exhaustion of CD8 and CD4 T cells in chronic phase of the infection. In the light of very encouraging results about treatments based on anti-immune checkpoints in the tumoral contexts, the use of these molecules in the chronic viral infection context needs to be investigated. In this purpose, we will use a humanized mice model for components of the immune system (mouse HSI) developed by Axenis. Except the fact that HSI mice are, with the chimpanzee, the only models in which the experimental HIV-1 infection can be established, they present a number of significant advantages : i) characteristics of the HIV infection close of those observed in human ; ii) HIV infection is possible by mucous way; iii) possibility of studying the pathogenesis, the viral latency and the strategies of prevention or therapy; iv) cost significantly lower compared to the cheapest non-human primates. Through this research program, the most effective anti-immune checkpoints combination will be defined. A first objective is to estimate the expression profile of the various inhibitors according to the differentiation stage of CD4 and CD8 T cells and their tissues localization. Secondly, I will estimate the efficiency and the potential side effects of treatments targeting control points of the immune system. From the industrial point of view, this project will enable to identify new attractive therapeutic targets. Furthermore, this work will leads to a proof of concept of the anti-immune checkpoints application in HSI mice which will open opportunities in R&D around these therapeutic strategies, particularly in the field of immuno oncology.