Rôle des canaux calciques two-pore channel dans la libération de l'ocytocine : Implication dans des pathologies liées à un déficit d'ocytocine

par Lora Martucci

Projet de thèse en Physiologie, physiopathologie

Sous la direction de Sabine De la porte et de José-Manuel Cancela.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....) , en partenariat avec ENDICAP - Handicap Neuromusculaire : Physiopathologie, Biothérapie et Pharmacologie appliquées (laboratoire) , Laboratoire de physiologie TITAN (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2017 .


  • Résumé

    Au-delà du contrôle bien connu de la parturition, l'ocytocine a un rôle primordial dans la modulation des comportements sociaux et de l'anxiété, et dans la protection du système cardiovasculaire. Cependant, malgré son importance physiologique, peu d'études s'attachent à comprendre les mécanismes de sa sécrétion. Alors que le rôle du Ca2+ des réserves intracellulaires est essentiel dans le contrôle de la sécrétion, les acteurs impliqués dans les mécanismes de la libération d'ocytocine restent peu connus. Notre projet a donc pour but d'étudier le rôle d'un nouveau canal calcique endo-lysosomal appelé « two-pore channel » (TPC) dans la sécrétion d'ocytocine. Pour cela nous avons généré des souris qui n'expriment plus les TPCs, ce qui a entrainé un déficit d'ocytocine plasmatique. Une forte anxiété, une agressivité importante ainsi qu'une insuffisance cardiaque ont également été observés chez ces souris. Nous allons donc étudier par quels mécanismes les TPCs contrôlent la sécrétion de l'ocytocine au niveau de l'hypothalamus et nous testerons l'hypothèse décrite dans la littérature d'une sécrétion au niveau du cœur. Nous déterminerons également si ces défauts de sécrétion sont à l'origine du phénotype observé. Ce projet permettra de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour des pathologies liées à un déficit en ocytocine telles que l'autisme ou des troubles de la fonction cardiaque.

  • Titre traduit

    Role of a calcium channel, the two-pore channel, in oxytocin release : involvement in pathologies related to oxytocin deficiency


  • Résumé

    Beyond the well-known parturition control, oxytocin plays a key role in modulating social behavior and anxiety and in protecting the cardiovascular system. However, despite its physiological importance, few studies attempt to understand the mechanisms of its secretion. While the role of Ca2 + in intracellular reserves is essential in the control of secretion, the actors involved in the mechanisms of oxytocin release remain poorly known. Our project aims to study the role of a new endo-lysosomal calcium channel called 'two-pore channel' (TPC) in the secretion of oxytocin. For this purpose we have generated mice that no longer express TPCs, which led to a deficiency of plasma oxytocin. Strong anxiety, aggressiveness and heart dysfunction were also observed in these mice. We will therefore study the mechanisms by which the TPCs control the secretion of oxytocin by the hypothalamus and we will test the hypothesis described in the literature of a secretion by the heart. We will also determine if these secretion defects are at the origin of the observed phenotype. This project will allow to develop new therapeutic strategies for pathologies related to oxytocin deficiency such as autism or cardiac dysfunction.