Peptidomimétiques inhibiteurs de l'agrégation de protéines amyloïdes : conception, synthèse, évaluation

par Jacopo Lesma

Projet de thèse en Chimie thérapeutique

Sous la direction de Sandrine Ongeri et de Julia Kaffy.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Biomolécules : Conception, Isolement et Synthèse (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 30-09-2017 .


  • Résumé

    L'agrégation de protéines amyloides est impliquée dans plus d'une vingtaine de maladies liées essentiellement au vieillissement. Cette agrégation est, par exemple, associée à des maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson et également au diabète de type II. Le processus d'agrégation n'est pas encore totalement élucidé à ce jour mais des études récentes montrent que des espèces morphologiquement distinctes se forment durant le processus d'agrégation (monomères, petits oligomères solubles, oligomères et agrégats insolubles conduisant aux dépôts fibrillaires amyloïdes). Durant ce processus, les protéines subissent un changement conformationnel, pouvant faire intervenir très précocément une structure hélicoïdale et évoluant rapidement vers des structures riches en feuillets . Le projet de recherche s'intègre dans une thématique de l'équipe ayant pour objectif de concevoir, synthétiser et tester des peptidomimétiques capables de mimer des structures en feuillets beta(1) ou hélicoïdales (2) (foldamères) afin d'interagir avec les structures en feuillets beta; ou hélicoïdales de 2 protéines amyloides (Aβ1-42 impliqué dans la maladie d'Alzheimer et IAPP impliqué dans le diabète de type II). L'introduction de groupements fluorés s'appuiera sur l'expertise du laboratoire (3) et renforcera le caractère hydrophobe et la force des liaisons hydrogène impliqués dans l'interaction avec les protéines cibles. Le doctorant sera investi dans la conception et la synthèse des molécules peptidomimétiques ainsi que dans leur étude structurale par modélisation moléculaire et par RMN. Il devra également s'investir dans l'évaluation de l'effet inhibiteur d'agrégation, en particulier, par spectroscopie de fluorescence à la thioflavine T et par électrophorèse capillaire.1,4 Les molécules les plus prometteuses seront ensuite évaluées sur cellules et in vivo par des équipes partenaires (Prof. David Allsop, Université de Lancaster, RU).

  • Titre traduit

    Peptidomimetics as inhibitors of amyloid proteins aggregation : design, synthesis and evaluation


  • Résumé

    The aggregation of amyloid proteins is involved in more than twenty diseases related mainly to aging. This aggregation is, for example, associated with neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease or Parkinson's disease and also with type II diabetes. The aggregation process is not yet fully elucidated to date but recent studies show that morphologically distinct species form during the aggregation process (monomers, soluble small oligomers, oligomers and insoluble aggregates leading to amyloid fibrillary deposits). During this process, the proteins undergo a conformational change, which can involve a helical structure very quickly and evolves rapidly towards structures rich in beta-sheets. The PhD research project is part of a team project aimed at designing, synthesizing and testing peptidomimetics capable of mimicking beta (1) or helical (2) (foldamers) structures in order to interact with beta or helical structures of two amyloid proteins (Aβ1-42 involved in Alzheimer's disease and IAPP involved in type II diabetes). The introduction of fluorinated groups will build on the expertise of the laboratory (3) and will enhance the hydrophobicity and strength of the hydrogen bonds involved in the interaction with the target proteins. The PhD student will be invested in the design and synthesis of peptidomimetic molecules as well as in their structural study by molecular modeling and NMR. It should also be involved in evaluating the aggregation inhibitory effect, in particular, by thioflavin T fluorescence spectroscopy and capillary electrophoresis.1,4 The most promising molecules will then be evaluated on cells and in vivo by partner teams (Prof. David Allsop, University of Lancaster, UK).