LE BLEU DE METHYLENE COMME ANTIPALUDIQUE

par Mathieu Gendrot

Thèse de doctorat en Biologie santé

Sous la direction de Bruno Pradines.

Thèses en préparation à Aix-Marseille , dans le cadre de Sciences de la vie et de la santé (62) .


  • Résumé

    Le paludisme est la maladie parasitaire la plus meurtrière à l’échelle mondiale. La résistance aux traitements à base de dérivés d’artémisinine commence à être observée. La bithérapie est vouée à être remplacée par une trithérapie. Le bleu de méthylène (BM), molécule synthétisée en 1876, fut brièvement utilisé comme antipaludique à la fin du 19ème siècle, avant d’être abandonné pour toxicité à cause de sa synthèse. La synthèse d’un BM pur par un nouveau procédé chimique à faible coût et son efficacité observée sur tous les stades sanguins du parasite, ainsi que sur les gamétocytes et leur transmission au moustique en font une molécule antipaludique prometteuse. Il a par ailleurs été utilisé dans quelques modèles murins de paludisme et dans des essais cliniques. Nous avons étudié le comportement de souches de Plasmodium falciparum provenant d’Afrique vis à vis du BM pour en déterminer le seuil au-delà duquel un parasite peut être considéré comme résistant au BM. De nombreux gènes décris comme liés à de la résistance à d’autres molécules ont été étudiés pour évaluer les mécanismes potentiels de résistance au BM ainsi que les résistances croisées avec d’autres antipaludiques pour éviter d’associer des molécules entrainant la même résistance. Nous avons prouvé que le BM pur étudié est efficace avec des concentrations similaires à l'artémisinine, qu’il n’y a pas de résistance croisé avec 10 antipaludiques utilisés en thérapeutique, que le seuil de diminution de sensibilité au BM est de 35nM, que naturellement 5% des souches sauvages ont un phénotype de sensibilité réduite au BM et que l’association amodiaquine-BM prévient le neuropaludisme chez la souris.

  • Titre traduit

    Methylene blue as an antimalarial drug


  • Résumé

    Malaria is the more frequent and deadly parasitic disease in the world. Artemisinin combined therapy is the main treatment recommended by WHO. Plasmodium falciparum parasite became resistant to all of the ACT a few years ago. WHO recommends to switch as soon as possible to tri therapies to avoid resistance phenomena. That’s why we thought about methylene blue (MB), an old human synthesized drug that used to treat malaria at the end of the 19th century. It has been withdrawed due to the presence of impurities during its synthesis, but now pure MB exists. Due to its low cost, its safe synthesis and its efficacy against blood stages of parasite, gametocytes and mosquito transmission, MB is a promising antimalarial drug. Its efficacy has been shown in murin models and clinical trials. We studied African strains in vitro susceptibility to MB to determine the cut-off of reduced sensibility. We also conducted MB pressure parasitic culture to generate resistant strain and study their genome. We studied the genome of the African strains to find links between mutations on already described genes involved in antimalarial drug resistance and check for crossresistance with MB. We showed that pure MB is efficient with similar concentration as artemisinin derivatives, there is no cross resistance with 10 molecules currently used in malaria treatment. We also found that the cut-off for reduced susceptibility to MB is 35nM, and that 5% of isolates present a reduced susceptibility profile naturally. Moreover, no genes involved in antimalarial drug resistance have been found associated with MB reduced susceptibility. The combination of MB and amodiaquine prevents cerebral malaria in mice.