Interaction entre le cervelet et le système des noyaux de la base dans le contrôle de la plasticité striatale et le traitement des troubles moteurs

par Bérénice Coutant

Projet de thèse en Neurosciences

Sous la direction de Daniela Popa.

Thèses en préparation à Paris Sciences et Lettres , dans le cadre de Cerveau, cognition, comportement , en partenariat avec Institut de Biologie de l'École Normale Supérieure (laboratoire) et de Ecole normale supérieure (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-09-2017 .


  • Résumé

    Le système des noyaux de la base et le cervelet ont longtemps été considérés comme deux structures motrices importantes aux fonctionnements indépendants. Cependant, de nombreux indices suggèrent une implication du cervelet dans les troubles moteurs associés à un dysfonctionnement du système des noyaux de la base. La découverte récente de la voie cerebello-thalamo-striatale (1) offre une solide base anatomico-fonctionnelle des interactions cervelet / système des noyaux de la base (2). Le projet vise à étudier les interactions entre le cervelet et le système des noyaux de la base chez des souris-contrôles et un modèle de souris souffrant de la maladie de Parkinson et présentant des dyskinésies induites par l'administration de levodopa (LID). Ces LIDs sont, en effet, un symptôme sévère de la maladie de Parkinson associé à de nombreuses modifications du fonctionnement du striatum, et notamment au niveau de la plasticité des synapses cortico-striatales. Il a été démontré que des stimulations trans-crâniennes du cervelet réduisent ces LID chez les patients (3,4), et nos résultats préliminaires montrent que ces stimulations sont également efficaces sur un modèle murin. Cependant, les mécanismes mis en place lors des stimulations cérébelleuses pour corriger les dysfonctionnements dus aux LIDs n'ont toujours pas été identifiés. Nous avons émis l'hypothèse que les améliorations à long terme des stimulations cérébelleuses résultent du recrutement de la voie cerebello-thalamo-striatale et de l'induction d'une plasticité striatale. Afin de tester cette hypothèse, ce projet de thèse est organisé en deux parties : 1) Confirmer l'effet bénéfique des stimulations cérébelleuses sur les LIDs de notre modèle animal, comme celui observé sur les patients. Pour ce faire, nous utiliserons un modèle murin souffrant de LIDs après injections répétées de levodopa associées à une lésion des neurones dopaminergiques utilisant la 6-OHDA (5). Afin d'examiner si les stimulations cérébelleuses inversent ou empêchent l'apparition des LIDs, les stimulations cérébelleuses seront appliquées avant et après l'apparition des LIDs en utilisant une approche optogénétique sur des souris exprimant la ChR2 spécifiquement dans les cellules de Purkinje du cervelet (6,7). 2) Démontrer que la réduction des LIDs due aux stimulations cérébelleuses provient d'un changement de plasticité synaptique au niveau des afférences (cerebello-)thalamiques du striatum. Nous évaluerons l'état de la plasticité synaptique du striatum chez les animaux souffrant de LIDs avec et sans stimulations cérébelleuses et nous tenterons de normaliser cette plasticité défectueuse décrite précédemment (8) chez des souris non-traitées. Nous testerons également l'impact d'une inactivation chémogénétique de la voie cerebello-thalamo-striatale sur les LIDs et nous la combinerons à des stimulations cérébelleuses et à des enregistrements électrophysiologiques in vivo du circuit cérébral moteur. Dans son ensemble, ce projet de thèse fournira une meilleure compréhension des interactions entre le cervelet et le striatum et offrira de nouvelles perspectives sur la coordination qui s'opère entre ces deux structures motrices centrales. Nous pourrons ensuite appliquer ces nouvelles connaissances dans le traitement des dyskinésies induites par l'administration de levodopa. 1. Bostan, A.C., Dum, R.P. & Strick, P.L. Trends Cogn Sci 17, 241-254 (2013). 2. Chen, C.H., Fremont, R., Arteaga-Bracho, E.E. & Khodakhah, K. Nat Neurosci 17, 1767-1775 (2014). 3. Koch, G., et al. Neurology 73, 113-119 (2009). 4. Kishore, A., et al. Cereb Cortex 24, 2055-2067 (2014). 5. Francardo, V., et al. Neurobiol Dis (2011). 6. Proville, R.D., et al. Nat Neurosci 17, 1233-1239 (2014). 7. Chaumont, J., et al. Proc Natl Acad Sci U S A 110, 16223-16228 (2013). 8. Thiele, S.L., et al. Neurobiol Dis 71, 334-344 (2014).

  • Titre traduit

    Cerebellum-basal ganglia coupling for controlling striatal plasticity and treating motor disorders


  • Résumé

    The basal ganglia and the cerebellum have long been thought to be two major motor structures functioning independently from another. However, increasing evidence indicate the involvement of the cerebellum in motor disorders classically associated with basal ganglia. The recent observation of a direct cerebello-thalamo-striatal pathway (1) offers an anatomico-functional substrate for cerebellum-basal ganglia interactions (2). In this project, we will study the interaction between cerebellum and striatum in normal and in a model of levodopa-induced dyskinesia (LID) in Parkinson's disease; LID is indeed a severe condition associated with a number of functional changes in the striatum, and notably alterations in the synaptic plasticity at cortico-striatal synapses. Transcranial stimulations of the cerebellum have been shown to induce lasting reductions of LIDs in patients (3,4) and our preliminary data show that this can be reproduced in animal models. However, the mechanisms recruited by cerebellar stimulations to correct the dysfunction causing LIDs are currently not identified. We hypothesize that the long-lasting improvement obtained by transient cerebellar stimulations results from the recruitment of the cerebello-thalamo-striatal pathway and from the induction of striatal plasticity. To test this hypothesis, this PhD project will be organized in 2 tasks: 1) Confirm in an animal model the beneficial effect on LIDs of cerebellar stimulation as observed in patients We will use a classical mouse model of LIDs using repeated systemic injections of levodopa following 6-OHDA lesion of the midbrain dopaminergic neurons (5). To examine whether the cerebellar stimulations more efficiently reverse or prevent LIDs, cerebellar stimulations will be delivered following or preceding LIDs onset using an optogenetic approach in mice expressing the ChR2 specifically in cerebellar Purkinje cells (6,7) . 2) Show that LIDs reduction by cerebellar stimulations results from the recruitment of striatal plasticity by (cerebello-)thalamic inputs to the striatum; We will assess the state of the striatal synaptic plasticity in the striatum from animals exhibiting LIDs with or without cerebellar stimulations and attempt to normalize the plasticity defects described previously (8) in untreated mice. We will also test the impact of chemogenetic inactivation's of the cerebello-thalamo-striatal pathway on LIDs and we will combine it with cerebellar stimulations and with in vivo electrophysiology recordings in motor circuits. Overall this project should provide a novel understanding of the interactions between cerebellum and striatum and offer new perspectives on the coordination of two major central motor structures, and apply this knowledge for the treatment of LIDs. 1. Bostan, A.C., Dum, R.P. & Strick, P.L. Trends Cogn Sci 17, 241-254 (2013). 2. Chen, C.H., Fremont, R., Arteaga-Bracho, E.E. & Khodakhah, K. Nat Neurosci 17, 1767-1775 (2014). 3. Koch, G., et al. Neurology 73, 113-119 (2009). 4. Kishore, A., et al. Cereb Cortex 24, 2055-2067 (2014). 5. Francardo, V., et al. Neurobiol Dis (2011). 6. Proville, R.D., et al. Nat Neurosci 17, 1233-1239 (2014). 7. Chaumont, J., et al. Proc Natl Acad Sci U S A 110, 16223-16228 (2013). 8. Thiele, S.L., et al. Neurobiol Dis 71, 334-344 (2014).