Etude moléculaire des mécanismes d'action d'inhibiteurs de CDK4 et CDK6

Molecular study of the mechanisms of action of CDK4 and CDK6 inhibitors

• Auteur / Autrice : Su-Jung Kim
• Direction : Jean-Charles Cadoret, Fabien Fauchereau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 24/06/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Jacques Monod (Paris ; 1997-....)
• Jury : Président / Présidente : Sophie Vriz
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sophie Vriz, Yea-Lih Lin, Étienne Schwob, Benoit Miotto, Kathrin Marheineke, Pierre P. Roger
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Yea-Lih Lin, Étienne Schwob

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Thérapeutique

Autophagie

ADN -- Réplication

Inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines

Mots clés libres

Inhibiteurs de CDK4/6

Réplication de l'ADN

Autophagie

Cancer

Cibles thérapeutiques

CDK4/6 inhibitors

DNA replication

Autophagy

Cancer

Therapeutic targets

Résumé

Les inhibiteurs de CDK4/6 sont des médicaments anticancéreux prometteurs. Récemment, la FDA a approuvé trois inhibiteurs de CDK4 / 6 (palbociclib, ribociclib et abémaciclib) pour les traitements du cancer du sein avancé ou métastatique négatif aux récepteurs hormonaux (HR) et positifs au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). La fonction de CDK4/6 dans la transition G1/S du cycle cellulaire repose sur la phosphorylation de leurs substrats. En effet, la phosphorylation de leur substrat majeur, pRb, modifie l'expression de gènes impliqués dans la progression du cycle cellulaire et la réplication de l'ADN.Ma thèse vise à comprendre les actions des inhibiteurs de CDK4 / 6 sous trois aspects. Tout d'abord, j'ai étudié les effets anti-prolifératifs des inhibiteurs de CDK4 / 6 par rapport à la présence de pRb dans les carcinomes adrenocorticaux (ACC). J'ai validé que la réponse aux inhibiteurs de CDK4 / 6 dépend de la présence de pRb. En effet, les inhibiteurs de CDK4 / 6 induisent efficacement la sénescence cellulaire dans une lignée d'ACC exprimant pRb (SW-13). En revanche, la réponse est différente pour une lignée déficiente pour pRb (NCI-H295R) puisqu'elle est résistante à ces traitements. Dans un deuxième temps, je me suis concentrée sur les actions du palbociclib sur la dynamique de la réplication de l'ADN dans un contexte pRb négatif. En utilisant deux lignées cellulaires déficientes en pRb, j'ai démontré comment le palbociclib empêche l'initiation de la réplication de l'ADN. Enfin, je participe à une étude en cours au laboratoire qui propose que l'abemaciclib, en combinaison avec des inhibiteurs de l'autophagie, induit des effets synergiques sur la viabilité cellulaire de cellule déficiente en pRb. Cette perte de viabilité est la conséquence de l'apoptose induite par la combinaison de ces molécules. C'est la première fois que nous montrons que ce genre de combinaison a un effet dans un contexte pRb négatif et peut laisser présager de nouvelles voies thérapeutiques. En résumé, au cours de ma thèse j'ai étudié chacun des trois inhibiteurs de CDK4 / 6 (ribociclib, palbociclib et abemaciclib) dans différents contextes (pRb positif ou négatif) pour différents aspects de leurs actions (réplication de l'ADN, autophagie). Cette étude fournira des connaissances approfondies et significatives sur les actions des inhibiteurs de CDK4 / 6 et contribuera au développement d'un traitement personnalisé pour les cancers.

CDK4/6 inhibitors are promising cancer drugs. Recently, the FDA approved three CDK4/6 inhibitors (palbociclib, ribociclib and abemaciclib) for the treatments of hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative advanced or metastatic breast cancer. CDK4 and CDK6 play an important role in the G1/S transition of the cell cycle. This function relies on the phosphorylation of their substrates, including pRb which is a main mediator for the expression of genes involved in the progression of cell cycle and DNA replication. My thesis aims to understand the actions of CDK4/6 inhibitors through three projects. First, I studied anti-proliferative effects of CDK4/6 inhibitors in relation to the presence of pRb in adrenocortical carcinomas (ACC). I validated that the response to CDK4/6 inhibitors depends on the presence of pRb. Indeed, CDK4/6 inhibitors effectively induce cell senescence in a pRb proficient ACC cell line (SW-13) but not in a pRb deficient cell line (NCI-H295R). Second, I focused on the actions of palbociclib on the dynamics of DNA replication in a negative pRb context. Using two pRb deficient cell lines, I showed how palbociclib interferes with the initiation of DNA replication. Finally, an ongoing study proposes abemaciclib in combination with autophagy inhibitors. These co-treatments of two drugs induced synergistic effects on cell viability by inducing apoptosis. In summary, during my thesis I studied the actions of three CDK4/6 inhibitors (ribociclib, palbociclib and abemaciclib) in different contexts (positive or negative pRb) on DNA replication and autophagy. This study provides meaningful understandings on the actions of CDK4/6 inhibitors and contributes to the development of personalised cancer treatment.