Coopération entre SRSF2P95 et d'autres événements oncogéniques dans le système hématopoïétique.

par Christophe Willekens

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Eric Solary.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (Villejuif, Val-de-Marne) , en partenariat avec Hématopoïèse normale et pathologique (laboratoire) , Différenciation normale et pathologique des cellules souches hématopoïètiques (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-11-2017 .


  • Résumé

    Les mutations du gène de l'épissage SRSF2 sont particulièrement fréquentes dans la leucémie myélomonocytaire chronique (souvent associées à des mutations du gène TET2) et dans la myélofibrose (s'installant dans des cellules mutées JAK2). L'expression conditionnelle de SRSF2 muté en P95 dans le tissu hématopoïétique murin induit une myélodysplasie. La mutation d'un allèle de SRSF2, qui affecte la proline 95, confère aux cellules une sensibilité particulière aux molécules ciblant le complexe d'épissage. Nous souhaitons modéliser chez la souris la coopération entre cette mutation et les mutations gain de fonction de JAK2 et perte de fonction de TET2. Les modifications de l'hématopoïèse, le rôle de l'ordre d'apparition des mutations et l'intérêt des thérapies ciblant l'épissage seront étudiés sur ces modèles. Ce projet représente une étape indispensable à la compréhension des mécanismes impliqués dans les hémopathies avec mutation SRSF2 et aux tests pré-cliniques de nouvelles thérapies modulant l'épissage dans les cancers.

  • Titre traduit

    Cooperation between SRSF2 mutations and other genetics events in hematopoïetic system.


  • Résumé

    Mutations in splicing gene SRSF2 are highly prevalent in chronic myelomonocytic leukemia (frequently associated with TET2 mutation) and primary/secondary myelofibrosis (arising in JAK2 mutated hematopoietic cells). Conditional expression of Srsf2 P95H mutation in mice results in a myelodysplastic phenotype. Finally, SRSF2 mutations are always heterozygous and SRSF2-mutant leukemic cells are preferen¬tially sensitive to splicing modulation. Our project will focus on the cooperation between this mutation and gain-of-function JAK2 mutation and TET2 loss of function in mice. The hematopoietic system alterations, the role of mutation order and the impact of splicing inhibition will be studied in these mice models. This project represents an essential step to understand mechanisms implied in SRSF2-mutant myeloid malignancies and will facilitate the development of splicing inhibitors in cancer.