Microparticules hybrides à base d'huiles végétales réticulées par voie sol-gel : synthèse et évaluation de leur capacité de libération contrôlée de molécules thérapeutiques

par Koceila Doufene

Projet de thèse en Chimie et Physico-Chimie des Matériaux

Sous la direction de Anne Aubert.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques (Montpellier ; École Doctorale ; 2015-....) , en partenariat avec ICGM - Institut Charles Gerhardt de Montpellier (laboratoire) et de MACS - Matériaux Avancés pour la Catalyse et la Santé (equipe de recherche) depuis le 01-10-2017 .


  • Résumé

    Les matériaux appliqués au domaine de la santé sont en plein essor et la littérature décrit de nouveaux procédés d'encapsulation dans des micro ou nanoparticules, de systèmes de libération contrôlée de principes actifs. Les polymères et lipides synthétiques ont largement contribué à l'élaboration de ces systèmes, avec souvent des propriétés majeures de biodégradabilité et de biocompatibilité, mais avec l'inconvénient d'utiliser des solvants organiques et d'être issus de dérivés du pétrole. Les innovations actuelles tendent à valoriser les matières premières naturelles, principalement issues du monde végétal (1). Dans ce contexte, ce projet a été développé afin d'élaborer, en utilisant des stratégies éco-responsables, des matériaux hybrides à base d'huiles végétales, réticulés par procédé sol-gel, comme réservoirs de molécules thérapeutiques (2). Il s'articule en plusieurs axes : la mise en forme d'une huile végétale fonctionnalisée avec un agent silylé selon différents procédés, le contrôle de leur réticulation, et enfin leur caractérisation chimique, physico-chimique et pharmaceutique. Le premier axe du projet consiste à formuler une huile végétale silylée sous forme d'objets dispersés destinés à piéger des molécules d'intérêt thérapeutique. Les objectifs sont multiples : la solubilisation de principes actifs peu solubles, ou la protection de principes actifs fragiles comme les protéines, et la maîtrise de leur libération, plus ou moins prolongée. Les techniques mises en oeuvre devront répondre à une double contrainte : une mise en forme simple facilement transposable et une réticulation par voie sol-gel sans chauffage ni catalyseur toxique. Elles s'inspireront des procédés de microencapsulation reposant sur la formation d'émulsions nécessitant des techniques d'homogénéisation (3), mais également utilisant des techniques de microfluidique. Les matériaux résultants, selon les types de matières premières, les proportions utilisées et les techniques, pourront offrir une grande variété de structures conduisant à des propriétés physico-chimiques (dureté, transparence) et à des libérations (rapides ou prolongées) différentes. Le second axe consistera en la caractérisation chimique de ces hybrides en mettant en évidence leur structure par Si-RMN, analyse élémentaire et analyse thermique. La taille des microparticules, leur biodégradabilité et capacité de chargement de molécules d'intérêt lipophiles ou hydrophiles seront déterminées. Enfin des tests in vitro permettront de caractériser les profils de libération des molécules encapsulées et de définir une relation entre la structure des particules et leurs propriétés. A ces tests sera associée l'évaluation de la cytotoxicité et de la biocompatibilité in vitro de ces microparticules originales. Ce projet vise donc à formuler des huiles végétales modifiées sous des formes galéniques classiques par leur forme mais inédites par leur composition hybride (4). (1) Stemmelen M, Pessel F, Lapinte V, Caillol S, Habas JP, Robin JJ. A fully biobased epoxy resin from vegetable oils: From the synthesis of the precursors by thiol-ene reaction to the study of the final material. J. Polymer Science Part A (2011) 49(11): 2434-44. (2) Gallon G, Lapinte V, Robin J-J, Chopineau J, Devoisselle J-M, Aubert-Pouëssel A. Microparticles based of vegetable oils cross-linked by sol-gel chemistry as drug delivery hybrid systems. ACS Sustainable Chem. Eng. (2017) accepted (3) Aubert-Pouëssel A, Venier-Julienne MC, Saulnier P, Sergent M, Benoît JP. Preparation of PLGA microparticles by an emulsion-extraction process using glycofurol as polymer solvent. Pharm. Res. 12 (2004) 2384-91. (4) Bégu S, Aubert-Pouëssel A, Polexe R, Leitmanova E, Lerner D.A, Devoisselle J.M, Tichit D. New Layered Double Hydroxides/Phospholipid Bilayer Hybrid Material with Strong Potential for Sustained Drug Delivery System. Chem. Mater. 21 (2009) 2679-2687.

  • Titre traduit

    Hybrid microparticles based on sol-gel crosslinked vegetal oils: synthesis and evaluation of their capacity for controlled release of therapeutic molecules


  • Résumé

    Materials applied to the field of health are thriving and the literature describes novel methods of encapsulation in micro or nanoparticles, of systems for the controlled release of active ingredients. Synthetic polymers and lipids have contributed greatly to the development of these systems, often with major properties of biodegradability and biocompatibility, but with the disadvantage of using organic solvents and being derived from petroleum derivatives. Current innovations tend to value natural raw materials, mainly from the plant world (1). In this context, this project was developed in order to develop, using eco-responsible strategies, hybrid materials based on vegetable oils, crosslinked by sol-gel process, as reservoirs of therapeutic molecules (2). It is structured in several axes: the shaping of a vegetable oil functionalized with a silylated agent according to various processes and the control of their crosslinking, and finally their chemical, physico-chemical and pharmaceutical characterization. The first axis of the project consists in formulating a silylated vegetable oil in the form of dispersed objects intended to trap molecules of therapeutic interest. The objectives are multiple: the solubilisation of poorly soluble active ingredients, or the protection of fragile active principles such as proteins, and the control of their release, more or less prolonged. The techniques used will have to meet a double constraint: a simple and easily transposable shaping and a cross-linking by sol-gel without heating or toxic catalyst. They will be based on microencapsulation processes based on the formation of emulsions requiring homogenization techniques (3), but also using microfluidic techniques. The resulting materials, depending on the raw material types, the proportions used and the techniques, can offer a wide variety of structures leading to physicochemical properties (hardness, transparency) and to different releases (fast or prolonged). The second axis will consist in the chemical characterization of these hybrids by demonstrating their structure by Si-NMR, elementary analysis and thermal analysis. The size of the microparticles, their biodegradability and the loading capacity of lipophilic or hydrophilic molecules of interest will be determined. Finally, in vitro tests will allow to characterize the release profiles of the encapsulated molecules and to define a relation between the structure of the particles and their properties. To these tests will be associated evaluation of the cytotoxicity and in vitro biocompatibility of these original microparticles. The aim of this project is to formulate modified vegetable oils in galenical forms that are conventional in form but that are unprecedented in their hybrid composition (4). (1) Stemmelen M, Pessel F, Lapinte V, Caillol S, Habas JP, Robin JJ. A fully biobased epoxy resin from vegetable oils: From the synthesis of the precursors by thiol-ene reaction to the study of the final material. J. Polymer Science Part A (2011) 49(11): 2434-44. (2) Gallon G, Lapinte V, Robin J-J, Chopineau J, Devoisselle J-M, Aubert-Pouëssel A. Microparticles based of vegetable oils cross-linked by sol-gel chemistry as drug delivery hybrid systems. ACS Sustainable Chem. Eng. (2017) accepted (3) Aubert-Pouëssel A, Venier-Julienne MC, Saulnier P, Sergent M, Benoît JP. Preparation of PLGA microparticles by an emulsion-extraction process using glycofurol as polymer solvent. Pharm. Res. 12 (2004) 2384-91. (4) Bégu S, Aubert-Pouëssel A, Polexe R, Leitmanova E, Lerner D.A, Devoisselle J.M, Tichit D. New Layered Double Hydroxides/Phospholipid Bilayer Hybrid Material with Strong Potential for Sustained Drug Delivery System. Chem. Mater. 21 (2009) 2679-2687.