Implication fonctionnelle et thérapeutique de l'inactivation de BAP1 dans les cancers

par Ming-kang Lee

Projet de thèse en Génomique

Sous la direction de Raphael Margueron.

Thèses en préparation à Paris Sciences et Lettres , dans le cadre de Complexité du vivant , en partenariat avec Génétique et biologie du développement (laboratoire) et de Institut Curie (Paris) (établissement de préparation de la thèse) depuis le 02-10-2017 .


  • Résumé

    BAP1 est un suppresseur de tumeur inactivé dans plusieurs types de cancer dont le mélanome de l'uvée où son inactivation corrèle avec un fort risque d'évolution métastatique. Au niveau fonctionnel, BAP1 est une déubiquitinase nucléaire qui régule l'ubiquitination de l'histone H2A. Son orthologue chez la Drosophile fait partie d'un complexe décrit comme faisant partie de la machinerie polycomb et donc impliqué dans la répression de la régulation transcriptionelle. Malgré la conservation de cette machinerie, nous avons montré que BAP1 est nécessaire pour le maintien de l'expression des gènes chez les mammifères. De plus, dans un contexte où BAP1 est inactivée, la réponse transcriptionelle à l'acide rétinoïque est altérée sans que cela soit associé à une signature chromatinienne claire. Le projet de thèse est de comprendre comment BAP1 régule la transcription et en particulier de déterminer si cet effet est lié à la régulation de l'ubiquitination de l'histone H2A ou implique d'autres substrats. L'objectif est de pouvoir expliquer la contribution de l'inactivation de BAP1 à la progression tumorale des mélanomes de l'uvée. De plus, des approches de létalité synthétique seront utilisées pour identifier des cibles thérapeutiques potentielles dans les pathologies associées à l'inactivation de BAP1.

  • Titre traduit

    Functional and therapeutical implications of BAP1 inactivation in cancers


  • Résumé

    BAP1 is a tumor suppressor found inactivated in a variety of cancers including uveal melanomas where its loss correlates with a highly metastatic behavior. At the functional level BAP1 is a nuclear deubiquitinase, which regulates the ubiquitination of various proteins including histone H2A. Its ortholog in Drosophila is part of a complex described as a component of the Polycomb machinery and therefore proposed to be involved in transcriptional repression. Our ongoing study revealed a distinct role for BAP1 in mammals, whether its function relies on its chromatin modifying activity remains elusive. The PhD student will investigate how BAP1 regulates transcription and in particular determine whether this effect is mediated by the regulation of histone H2A ubiquitination or involves other substrates. He/She will then determine how this result could explain the contribution of BAP1 deletion to uveal melanomas progression. In parallel, the student will take advantage of genetic screens to identify genes and pathways that become essential when BAP1 is mutated. The ultimate goal is to identify potential therapeutic strategy to treat BAP1-deficient malignancies.