Régulations post-transcriptionnelle et post-traductionnelle de p53 et leur importance pour empêcher la progression tumorale et l'aplasie médullaire

par Romane Durand

Projet de thèse en Biologie cellulaire

Sous la direction de Franck Toledo et de Boris Bardot.

Thèses en préparation à Paris Sciences et Lettres , dans le cadre de Complexité du vivant , en partenariat avec DYNAMIQUE DE L'INFORMATION GENETIQUE : BASES FONDAMENTALES ET CANCER (laboratoire) et de Institut Curie (Paris) (établissement de préparation de la thèse) depuis le 02-10-2017 .


  • Résumé

    Le facteur de transcription p53 est bien connu aujourd'hui pour son rôle de suppresseur de tumeur. Néanmoins, au cours de ces dernières années, p53 est apparue comme une protéine avec une grande variété de fonctions. En effet, elle serait capable de réguler la longévité, la fertilité et la production de cellules souches. Elle serait par ailleurs impliquée dans des maladies telles que le diabète et des troubles neurologiques. Mon équipe d'accueil, le laboratoire de Franck TOLEDO de l'Institut Curie, a récemment découvert que les souris exprimant p53Δ31, un mutant p53 hyperactif dépourvu de domaine C-terminal, sont d'excellents modèles de dyskératose congénitale, un syndrome d'insuffisance médullaire causé par un dysfonctionnement des télomères, qui prédispose à des leucémies. Les cellules de ces souris phénocopient également les cellules des patients atteints de l'anémie Fanconi, un autre syndrome d'insuffisance médullaire prédisposant à des leucémies et causé par des défauts dans la réparation de l'ADN. (Simeonova et al., Cell Reports, 2013, Jaber, Toufektchan et al., Nature Communications, 2016). Au cours de ma thèse, je poursuivrai l'analyse des souris p53Δ31, ainsi que d'autres modèles murins et cellulaires, afin de déterminer l'importance de la voie p53 dans les syndromes d'insuffisance médullaire. En outre, bien que la régulation post-traductionnelle de p53 ait déjà été largement étudiée, on connaît beaucoup moins sa régulation post-transcriptionnelle. Au cours de ma thèse, j'étudierai donc en parallèle un nouveau modèle murin généré par mon laboratoire qui permettra d'évaluer si la synthèse de l'ARNm de p53 est régulée en réponse aux dommages à l'ADN, et si cette régulation peut affecter le rôle de p53 dans la suppression tumorale.

  • Titre traduit

    Post-transcriptional and post-translational regulation of p53 and their importance in preventing tumor progression and medullary aplasia


  • Résumé

    The transcription factor p53 is better known as a tumor suppressor. ln recent years however, p53 emerged as a protein with a wide variety of functions : it is now thought to regulate longevity, fertility and the production of stem cells, and is involved in diseases including diabetes and several neurological disorders. My host team recently found that mice expressing p53Δ31, a hyperactive p53 mutant lacking the C-terminal domain, are excellent models of dyskeratosis congenita, a bone marrow failure syndrome caused by telomere dysfunction that predisposes to leukemia. Cells from these mice also phenocopy the cells of patients with Fanconi anemia, another bone marrow failure syndrome predisposing to leukemia, caused by defects in DNA repair. These observations are explained by the fact that p53 downregulates several genes involved in telomere metabolism and DNA repair (Simeonova et al., Cell Reports, 2013; Jaber, Toufektchan et al., Nature Communications, 2016). During my thesis, I will further analyze p53Δ31 mice, as well as other mouse and cellular models to better understand the importance of the p53 pathway in bone marrow failure syndromes. Furthermore, although the post-translational regulation of p53 has been extensively studied, much less is known about its post-transcriptional regulation. I will also study a mouse mutant recently created to evaluate if and how the processing of the p53 mRNA is regulated in response to DNA damage, and whether or not such regulation might affect tumor suppression.