Planification adaptative de protocoles robustes dans les modèles non linéaires à effets mixtes - Application aux études pharmacocinétiques/pharmacodynamiques des bactériophages.

par Jérémy Seurat

Projet de thèse en Recherche clinique, innovation technologique, sante publique

Sous la direction de France Mentre.

Thèses en préparation à l'Université de Paris (2019-....) , dans le cadre de PIERRE LOUIS DE SANTÉ PUBLIQUE À PARIS : EPIDÉMIOLOGIE ET SCIENCES DE L'INFORMATION BIOMÉDICALE , en partenariat avec IAME - INFECTION, ANTI-MICROBIEN, MODÉLISATION, ÉVOLUTION (equipe de recherche) depuis le 09-10-2017 .


  • Résumé

    Contexte méthodologique : les modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEMs) sont le principal outil de la pharmacométrie et permettent d’exploiter les données de l’ensemble des sujets dans les études longitudinales. En amont de la modélisation, il est nécessaire de planifier des protocoles informatifs. Pour évaluer et optimiser des protocoles, l’approche la plus efficace se base sur l’utilisation de la matrice d’information de Fisher (FIM). Pour évaluer la FIM, il est nécessaire d’avoir des connaissances a priori sur le modèle et les valeurs de paramètres, ce qui n’est pas toujours le cas. En cas d’incertitude sur le modèle et/ou les paramètres, les deux alternatives sont : i) la planification robuste et ii) la planification adaptative. Contexte d’application : la prévalence des bactéries multi-résistantes (BMR) aux antibiotiques étant de plus en plus préoccupante, plusieurs solutions sont étudiées. Afin de traiter des patients infectés par ces BMR, la phagothérapie fait partie des plus prometteuses comme alternative aux antibiotiques. Dans le cadre d’une collaboration avec l’Institut Pasteur et IAME, des études longitudinales in vitro et chez la souris sont en cours et à venir afin d’étudier la cinétique des phages ainsi que les interactions entre phages et bactéries. Objectifs de la thèse : Proposer et évaluer une nouvelle approche de planification robuste et adaptative en plusieurs étapes qui prend en compte l’incertitude sur les modèles et sur les paramètres à chaque étape, Développer des modèles PK/PD des bactériophages chez l’animal par MNLEM, Proposer des protocoles robustes et adaptatifs pour de futures études PK/PD des bactériophages en préclinique et en clinique.


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