Génération d'un nouvel anticorps thérapeutique contre la molécule APRIL pour le traitement des lymphomes B

par Karina Lindner

Projet de thèse en Biologie cellulaire

Sous la direction de Bertrand Huard.

Thèses en préparation à l'Université Grenoble Alpes , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec CRI IAB - Centre de Recherche Oncologie/Développement - Institute for Advanced Biosciences (laboratoire) et de Equipe 8 - Marche (equipe de recherche) depuis le 23-10-2017 .


  • Résumé

    Le microenvironnement tumoral, également connu sous le nom de stroma, est représenté par toutes les entités cellulaires entourant et soutenant le développement de la tumeur. Toutes les tumeurs sont caractérisées par un état inflammatoire dans leur microenvironnement qui assure le recrutement de cellules hématopoïétiques et myéloïdes. Dans les tumeurs avancées, un état inflammatoire chronique représente le combustible pour les cellules tumorales. L'une des molécules responsables de cette condition est « APRIL » (A PRoliferation Inducing Ligand), sécrétée par les cellules myéloïdes. Du point de vue physiologique, APRIL, en faisant partie de la superfamille TNF, est nécessaire pour la prolifération et la survie des lymphocytes B. Dans un contexte pathologique, APRIL est responsable du développement des lymphomes, en particulier le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL). Au niveau clinique, une surexpression d'APRIL a été corrélée à une faible survie globale chez les patients atteints de cette maladie hématologique. Notre laboratoire a réussi identifier et breveter un anticorps anti-APRIL spécifique capable de détecter les patients atteints de DLBCL qui présentent une surexpression d'APRIL. Le but du travail du thésard consistera à générer, identifier et caractériser un anticorps anti-APRIL spécifique, en utilisant des techniques in vitro. Ensuite, l'efficacité de ces anticorps sera testée in vivo sur des modèles murins. Le candidat thérapeutique jugé pertinent sera utilisé dans un essai clinique, en tant qu'adjuvant aux traitements classiques, pour les patients atteints de DLBCL présentant une forte expression d'APRIL. La détection des patients atteints de DLBCL présentant une surexpression d'APRIL et le traitement de ces patients avec l'anticorps anti-APRIL peuvent représenter une thérapie personnalisé précieuse pour cette malignité.

  • Titre traduit

    Targeting the APRIL molecule by antibody-based therapeutic approaches for the treatment of B lymphomas


  • Résumé

    The tumor microenvironment, also known as the stroma, is represented by all the cellular entities surrounding the tumor and sustaining the tumor development. All tumors are characterized by an inflammatory state in their microenvironment that assures the recruitment of blood hematopoietic and myeloid cells. In advanced tumors, a chronic inflammatory state represents a fuel for tumor cells. One of the molecules responsible for this condition is APRIL (A PRoliferation Inducing Ligand) secreted by myeloid cells. From a physiological point of view, APRIL, being a member of the TNF superfamily, is mandatory for the proliferation and survival of B lymphocytes. In a pathological context, APRIL is responsible for the development of lymphoma-derived tumors, particularly the diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). In patients with this hematological disease, an overexpression of APRIL was correlated with a low overall survival. Our laboratory has succeeded to identify and to patent an anti-APRIL specific antibody capable to detect APRILhigh DLBCL patients. The PhD's purpose consists in generating, identifying and characterizing a blocking anti-APRIL antibody through in vitro techniques. Furthermore, the efficacy of these antibodies will be tested in vivo on murine models. The successful therapeutic candidate will be tested into a clinical trial as an adjuvant to classic treatments for DLBCL patients with increased APRIL expression. Detection of APRILhigh DLBCL patients and treatment of those patients with the blocking anti-APRIL antibody may represent a valuable personalized medicine for this malignancy.