Réparation de l'ADN et immunité : des mécanismes moléculaires aux agents anti-cancéreux

par Laetitia Nebot-Bral

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Patricia Kannouche et de Nathalie Chaput.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....) , en partenariat avec Stabilité Génétique et Oncogenèse (laboratoire) , Polymérases translésionnelles et cancer (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 02-10-2017 .


  • Résumé

    Les Immune Checkpoint Blockade (ICB) renforcent l'activité anti-tumorale du système immunitaire. De par leur efficacité avérée, ces traitements sont indiqués progressivement dans différents cancers. Cependant, seulement une minorité de patients répondent significativement à ces traitements. Il est donc nécessaire de rapidement cibler les patients répondeurs et d'identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs. Un concept émergeant suggère que les dommages à l'ADN/défaut d'élimination des erreurs de réplication de l'ADN peuvent façonner le système immunitaire pour une meilleure réponse à l'immunothérapie. Cependant, les mécanismes moléculaires impliqués demeurent inconnus. Ainsi, en utilisant des approches multiples qui allient biologie moléculaire et cellulaire, genomique, bioinformatique, pharmacologie et immunologie, je démontrerai que l'inactivation de certains gènes impliqués dans l'élimination des erreurs lors de la réplication de l'ADN favorise la formation de mutations dans le génome des cancers, augmentant ainsi l'immunogénicité des tumeurs. J'envisage ensuite de (i) décrypter les mécanismes moléculaires qui relient la réparation de l'ADN à l'immunogénicité des tumeurs, (ii) caractériser en détail le microenvironnement tumoral induit par les tumeurs hypermutées, (iii) tester la réponse des tumeurs « DNA Repair deficient » aux ICB en utilisant des modèles syngéniques, et enfin (iv) identifier des biomarqueurs dynamiques de réponse aux ICB.

  • Titre traduit

    At the crossroads of DNA Repair and Immune Signaling: From Molecular Mechanisms to Cancer Therapy DREAMFUL Project


  • Résumé

    The Immune Checkpoint Blockade (ICB) reinforces immune system's anti-tumor activity. Thanks to their efficiency, those treatments are being used in a growing number of human cancers. However, significant responses remain restricted to a minority of patients. Therefore, the need for more precise immunotherapies and predictive biomarkers is imperative. Emerging concept suggests that DNA Damage/DNA Repair defect can prime the immune system for an enhanced response to immune therapy. However the underlying molecular mechanisms remain elusive. By using a broad approach combining molecular biology, genomics, bioinformatics, pharmacology and immunology, I will demonstrate that the inactivation of genes involved in errors correction during DNA replication promotes the formation of mutations in the cancer genome, thus increasing the immunogenicity of tumors. I then plan of (i) decrypting the molecular mechanisms that link DNA repair to tumor immunogenicity, (ii) characterize in detail the tumor microenvironment induced by hypermutated tumors, (iii) test the response of “DNA Repair deficient” tumors to ICBs using syngeneic models; and (iv) identify dynamic biomarkers of ICB response.