Caractérisation phénotypique et fonctionnelle des Treg non conventionnel dans la polyarthrite rhumatoide

par Yasamine El Ahmadi

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de Pascale Louis-plence.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....) , en partenariat avec IRMB - Cellule souches, plasticité cellulaire, régénération tissulaire et immunothérapie des maladies inflammatoires (laboratoire) et de Genetic & immunopathology of inflammatory osteoarticular diseases. (equipe de recherche) depuis le 01-09-2017 .


  • Résumé

    Les cellules dendritiques (DCs) sont des cellules présentatrices d'antigènes professionnelles jouant un rôle clé dans l'initiation et la modulation de la réponse immunitaire. Impliquées dans les mécanismes de tolérance périphérique les DCs sont une cible thérapeutique privilégiée dans les maladies autoimmunes telle que la polyarthrite rhumatoïde (PR). Les résultats récents obtenus dans notre équipe ont permis de démontrer le potentiel thérapeutique de DC immatures, semi-matures et DC traitées à la rapamycine dans le modèle de l'arthrite induite au collagène. L'injection répétée de DCs immatures induit l'expansion et l'activation d'une population T régulatrice CD4+CD49b+ sécrétant l'IL-10. Cette population CD4+CD49b+ présentent de fortes capacités immunosuppressives dans une stratégie thérapeutique préventive et curative. Ces résultats ont permis de poser les bases d'une nouvelle approche thérapeutique innovante dans l'arthrite et permet d'envisager une application thérapeutique chez l'homme. Le sujet de thèse proposé repose sur la caractérisation phénotypique et fonctionnelle de la population de lymphocytes T CD4+CD49b+ chez l'homme. Nous étudierons la fréquence de cette population dans le sang périphérique et le liquide synovial de patients atteint de PR, par rapport aux sujets sains. En utilisant des cellules fraîchement isolées et purifiées, nous évaluerons leur capacité suppressive in vitro. Nous comparerons les variations de fréquence de ces cellules CD4+CD49b+ en fonction des différents traitements des patients (methotrexate, anti-TNF, anti-B). Enfin, afin de comprendre le défaut potentiel de ces cellules régulatrices chez les sujets atteints de PR, nous comparerons leur profil d'expression transcriptionnel, en utilisant une technique quantitative à grande échelle, avant et après les différents traitements proposés ainsi qu'à des cellules purifiées à partir de sujet sains.

  • Titre traduit

    Phenotypic and functional characterization of non conventional Treg cells in rheumatoid arthritis


  • Résumé

    The description of Treg cells in both animal models and, more recently, in human have revealed a wide diversity of populations and mechanisms of actions. CD4+ Treg cells include the thymically derived CD4+CD25+ "natural suppressor" T cell population that plays a crucial role in the maintenance of self-tolerance, as well as the prevention of autoimmune disease. In addition, several antigen-induced Treg cell populations have been described. Based on their suppressive function, manipulation of the peripheral pool of Treg cells has been a particular focus for the treatment of autoimmune disease such as rheumatoid arthritis (RA). The recent observation that Treg cells from RA patients are functionally defective and that after anti-TNFα treatment (infliximab) this defect is reversed, has emphasized their potential for biologic therapy. Recent experimental evidence has pointed out that immature (i)DCs can mediate tolerance, presumably by the induction of Treg cells. Our own preliminary work shows that vaccination of mice with repetitive injections of iDC result in an expansion of induced-Treg cells expressing the CD49b molecule and secreting high levels of IL-10, associated with a protection against the induction of arthritis. The proposed scientific project is to functionally and phenotypically characterize the CD4+CD49b+ lymphocyte population in human T cells. We will study the frequencies of this population in peripheral blood and synovial fluid from RA patients, as compared to healthy controls. Using freshly isolated highly purified population, we will evaluate it suppressive activity in vitro. Furthermore, we will compare the changes in the frequency and function of CD4+CD49b+ population cells following different forms of treatment, including methotrexate, Infliximab and Etanercept. Finally, we will determine a comparative gene expression profile of highly purified CD49+ T cells of healthy donors and patients with RA, prior to and following treatment.